Исследование показало, что клетки рака легких тайно процветают в головном мозге под защитой астроцитов

Согласно исследованию, проведенному учеными из Медицинской школы Стэнфордского университета (Stanford Medicine), клетки рака легких, которые метастазируют в мозг, выживают, убеждая клетки мозга, называемые астроцитами, в том, что они являются детскими нейронами, нуждающимися в защите.

Исследователи обнаружили, что раковые клетки осуществляют свою уловку, секретируя химический сигнал, преобладающий в развивающемся человеческом мозге. Этот сигнал привлекает астроциты к опухоли и побуждает их секретировать другие факторы, способствующие выживанию раковых клеток. Блокировка этого сигнала может быть одним из способов замедлить или остановить рост метастазов в мозг мелкоклеточного рака легких, на который приходится от 10% до 15% всех случаев рака легких, полагают исследователи.

Астроциты играют решающую роль в поддержании функции нервов и связности в головном мозге взрослого человека. Они также важны в процессе развития мозга, поскольку облегчают связи между развивающимися нейронами.

Ученые изучили лабораторных мышей, образцы человеческих тканей и человеческие мини-мозги или органоиды, выращенные в лабораторной чашке, чтобы выявить уникальные взаимоотношения между раковыми клетками и их «старшими сестрами» астроцитами, которые парят поблизости и осыпают их защитными факторами.

«Мелкоклеточный рак легких известен своей способностью метастазировать в мозг и развиваться в среде, которая обычно не способствует росту опухоли», — объясняет профессор педиатрии и генетики Жюльен Сейдж (Julien Sage). «Наше исследование показывает, что эти раковые клетки перепрограммируют микроокружение мозга, привлекая астроциты для своей защиты».

Сейдж, профессор в области педиатрического рака, является автором исследования, которое было опубликовано в научном журнале Nature Cell Biology. Постдокторант Фанфэй Цюй (Fangfei Qu) является ведущим автором исследования.

Вторжение в мозг

Мелкоклеточный рак легких особенно склонен к метастазированию в мозг. На самом деле он настолько талантлив, что около 15–20% людей уже имеют скопления раковых клеток в мозгу, когда у них впервые диагностируют опухоль легких. По мере прогрессирования рака примерно у 40–50% пациентов развиваются метастазы в головной мозг. Проблема настолько распространена, а клинический исход настолько ужасен, что врачи рекомендуют краниальную лучевую терапию еще до того, как будут обнаружены метастазы в мозг.

Однако было сложно изучить, как и почему мелкоклеточный рак легких имеет такое сродство к мозгу. Метастазы в мозг редко подвергают биопсии или удалению, поскольку не доказано, что это влияет на выживаемость пациента, а операция на головном мозге является высоко инвазивным вмешательством. Кроме того, у лабораторных мышей с мелкоклеточным раком легких редко развиваются метастазы в мозг, возможно, из-за тонких биологических различий между видами.

Мелкоклеточный рак легких имеет еще одну отличительную особенность. Это так называемый нейроэндокринный рак, то есть он возникает из клеток, сходных как с нейронами, так и с клетками, продуцирующими гормоны. Нейроэндокринные клетки связывают нервную систему с эндокринной системой во всем организме, в том числе в легких.

Сейдж с соавторами задавались вопросом, дают ли нейронально-ассоциированные белки на поверхности мелкоклеточных клеток рака легких им преимущество, когда клетки впервые начинают проникать в мозг.

«Мы знаем, что мозг полон нейронов», — комментирует Сейдж. «Может быть, именно поэтому эти раковые клетки с некоторыми нейронными характеристиками чувствуют себя хорошо в мозге и принимаются в эту среду».

Цюй и Сейдж разработали способ инъекции клеток мелкоклеточного рака легких, выращенных в лаборатории, в мозг мышей, чтобы вызвать развитие опухолей головного мозга. Ученые обнаружили, что астроциты, принадлежащие к семейству клеток, называемых глиальными клетками, скапливались в детских опухолях и начали производить белки, необходимые для развития мозга, включая факторы, стимулирующие рост нервов.

Множество астроцитов

Ученые отметили, что аналогичный сигнал тревоги происходит и в человеческом мозге: образцы мозговой ткани людей, умерших от метастатического мелкоклеточного рака легких, которыми поделилась профессор патологии и соавтор статьи Кристина Конг (Christina Kong), содержали гораздо больше защитных астроцитов внутри опухолей, чем при метастазах меланомы, рака молочной железы и другого типа рака легких, называемого аденокарциномой.

Цюй работал над объединением агрегатов мелкоклеточного рака легких, аденокарциномы легких или клеток рака молочной железы с так называемыми кортикальными органоидами — скоплениями клеток головного мозга, включая нейроны и астроциты, выращенными в лабораторной чашке, которые начинают имитировать организацию и связность коры головного мозга человека. В течение 10 дней в псевдоопухоли мелкоклеточного рака легких проникло гораздо больше защитных астроцитов, чем в аденокарциному или рак молочной железы.

«Это показало нам, что астроциты активно движутся к клеткам мелкоклеточного рака легких, а не просто поглощаются растущей опухолью», — добавляет Сейдж. «Однако более интересным является то, что эти органоиды, или мини-мозги, реалистично моделируют развивающийся человеческий мозг. Таким образом, мы больше не полагаемся на модель мыши. Это идеальная система для изучения метастазов в мозг».

Дальнейшие исследования показали, что клетки мелкоклеточного рака легких вызывают защитные астроциты, секретируя белок под названием рилин, который опосредует миграцию нейрональных и глиальных клеток во время развития мозга. Запуск экспрессии рилина в клетках рака молочной железы мышей, инъецированных в мозг, значительно увеличивал количество астроцитов в образующихся опухолях у мышей, причем опухоли были больше, чем у контрольных животных, которым вводили клетки с низкой экспрессией рилина.

Очевидная зависимость раковых клеток от химических сигналов и реакций, специфичных для развивающегося мозга, может дать ключ к разработке будущих методов лечения, считает Сейдж.

«Некоторые из этих сигналов могут быть не столь значимы и не так сильно выражены в мозге взрослого человека», — заключил Сейдж. «В результате, возможно, их все еще можно будет использовать для замедления или предотвращения метастазов в мозг, не нанося вреда нормальному мозгу. Это может быть важным окном возможностей для терапии».

Авторы другого исследования утверждают, что фолиевую кислоту ученые связали с повышенным риском развития рака легких.