Клональный гемопоэз увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и рака крови – JAMA Network Open

С возрастом в организме происходят изменения в клетках, и это нормально.

«Клетки делятся каждый день, и возникают различные мутации», — комментирует Эмма Гроарк (Emma Groarke), гематолог и исследователь Лаборатории гематопоэза и недостаточности костного мозга Национального института сердца, легких и крови (NHLBI’s Hematopoiesis and Bone Marrow Failure Laboratory). «В большинстве случаев они не имеют никакого эффекта».

Тем не менее, у некоторых людей мутации в кроветворных клетках могут размножаться и приводить к так называемому клональному гемопоэзу. Для небольшой подгруппы тех, у кого он есть, это может значительно увеличить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака крови и других заболеваний.

Клональный гемопоэз в основном встречается у пожилых людей — около 10–20% взрослых в возрасте 70 лет и старше, тогда как у молодых людей он встречается редко. Эти мутации зачастую не выявляются с помощью традиционных медицинских осмотров, и многие люди, у которых они есть, не испытывают осложнений.

«Многие из этих мутаций имеют низкий риск», — добавляет Гроарк. «Во многих случаях они возникают естественным образом с возрастом, и большинство людей остаются здоровыми».

Так как же врачи выявляют людей с мутациями высокого риска? И как они создают персонализированные методы лечения, чтобы изменить эти риски и отслеживать состояния, связанные с клональным гемопоэзом? Это вопросы, которые исследователи изучают и пытаются на них ответить.

Вот что им известно на данный момент:

Лишь немногие люди имеют мутации высокого риска, но для тех, у кого они есть, риск особенно высок

У людей могут быть разные типы клонального гемопоэза. Когда мутации, подобные лейкемии, возникают по крайней мере в 2% кроветворных клеток и без сопутствующих заболеваний крови, это называется клональным гемопоэзом неопределенного потенциала (CHIP). Когда присутствуют необъяснимые состояния крови или аномальное количество клеток крови, это называется клональной цитопенией неизвестного значения (CCUS).

Исследователи обнаружили, что когда дело доходит до болезней сердца и рака крови, только небольшая часть взрослых с CHIP и CCUS сталкивается с повышенным риском. Но для пожилых, входящих в группу высокого риска, риски поразительно высоки.

Ученые, используя данные исследования «Риск атеросклероза в сообществах» (ARIC), обнаружили, что большинство взрослых в возрасте 70 лет и старше с клональным гемопоэзом (около 60%) имели мутации низкого риска и не имели дополнительных рисков сердечно-сосудистых заболеваний.

Эти выводы опубликованы в научном журнале JAMA Network Open. Примечательно, однако, что у 6% взрослых с мутациями высокого риска риск смертельного сердечного приступа или инсульта был почти в три раза выше.

Инструмент может помочь рассчитать риски

Чтобы помочь выявить взрослых, у которых повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний или рака, исследователи используют калькулятор риска клонального гемопоэза. Чтобы определить риск для человека, они могут ввести несколько факторов, в том числе тип мутации, количество мутаций, долю клеток с мутациями и другие переменные, такие как возраст и количество клеток крови.

Взрослые с мутациями высокого риска и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний могут затем обратиться к врачу, чтобы компенсировать эти риски, например, приняв меры по предотвращению развития заболевания или рассмотрев вторичные подходы, такие как терапия статинами.

Однако Прадип Натараджан (Pradeep Natarajan), заведующий отделением профилактической кардиологии Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts General Hospital) и научный сотрудник Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School), отметил, что даже при этих мерах воспаление, приводящее к сердечно-сосудистым рискам, все еще существует. Вот почему он и другие изучали, как ингибировать или подавлять воспалительные пути, связанные с конкретными мутациями. Этот подход аналогичен персонализированной терапии рака.

«Мы все пытаемся стать онкологами», — добавляет Натараджан. «Там, где есть отличные примеры факторов, вызывающих заболевания, мы пытаемся воздействовать на эти факторы».

Начинаются клинические испытания препарата

По мере того, как ученые улучшают свое понимание клонального гемопоэза, они поддерживают клинические испытания для выявления новых методов лечения.

Два новых исследования, в том числе фазы I и фазы II, изучают, может ли изменение воспалительных путей у взрослых с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющими мутации TET2 CHIP (которые часто связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями), улучшить результаты. В исследовании фазы I проверяются преимущества ингибирования пути NLRP3, а в исследовании фазы II оцениваются результаты изменения путей IL-6 и IL-18 у взрослых с мутациями DNMT3A и TET2 CHIP.

Суб-анализ исследования результатов противовоспалительного тромбоза канакинумаба (CANTOS) ранее показал, что антитело, используемое для блокирования воспалительного пути IL-1β, значительно снижает риск сердечно-сосудистых событий, включая сердечный приступ и инсульт, среди взрослых с мутациями TET2 CHIP, у которых были сердечные заболевания. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих выводов. Ученые также изучают способы обновления методов лечения, нацеленных на мутации JAK2, чтобы компенсировать сердечно-сосудистые риски.

«Мы прошли путь от того, что даже не знали, что это заболевание существовало 10 лет назад, до тестирования методов лечения», — добавляет Александр Бик (Alexander Bick), научный сотрудник Медицинского центра Университета Вандербильта (Vanderbilt University Medical Center). «Это пример того, как быстро развивается точная медицина».

Исследования клонального гемопоэза открывают новые научные горизонты

По мере продвижения терапевтических исследований группы специалистов, в том числе генетики, гематологи, кардиологи и онкологи, создали клиники клонального гемопоэза, чтобы помочь взрослым с мутациями высокого риска в выборе лечения.

«Мы не хотим говорить людям, что у них есть болезнь, которая на самом деле болезнью не является», — объясняет Гроарк. «Скорее, мы хотим отобрать пациентов, которые находятся в группе риска, и более внимательно следить за ними».

Гроарк возглавляет 10-летнее исследование естественной истории, чтобы оценить, как клональный гемопоэз может влиять на другие аспекты здоровья и болезней. Это включает изучение связей с метаболическими состояниями, инфекциями, уровнем витаминов и хроническими заболеваниями легких и печени. Исследователи также изучают другие примеры, например, нарушения теломер, где могут процветать эти мутации.

Кроме того, другие ученые начали исследования по изучению того, как клональный гемопоэз может сосуществовать или повышать риск таких состояний, как сердечная недостаточность, легочная эмболия и волчанка. Удивительно, но исследователи обнаружили, что CHIP связан со снижением заболеваемости болезнью Альцгеймера.

«CHIP вызывает воспаление, которое вызывает ишемическую болезнь сердца и сердечную недостаточность, а также способствует инсультам, но при болезни Альцгеймера это нечто совершенно иное», — комментирует Бик.

При болезни Альцгеймера мутировавшие клетки, похоже, исчезают, а не способствуют росту воспалительных бляшек. 

«Это пример того, как эти соматические мутации открывают окно в биологию, о существовании которой мы даже не подозревали. Клональный гемопоэз — это лишь верхушка айсберга», — добавляет Натараджан. 

Исследователи работают над улучшением выявления и предотвращения других заболеваний с помощью консорциума Национальных институтов здоровья (NIH), который изучает дополнительные типы приобретенных мутаций в организме.

«Это будет новый рубеж для понимания не только генома, с которым мы родились, но и генома, которым обладает каждая клетка нашего тела (что может произойти со временем)», — заключает Бик.

Авторы другого исследования заявляют, что ранний прием пищи снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.