Закари Шуг (Zachary Schug), научный сотрудник программы молекулярного и клеточного онкогенеза Онкологического центра Эллен и Рональда Каплан при Институте Вистар (Ellen and Ronald Caplan Cancer Center at The Wistar Institute), опубликовал статью в научном журнале Nature Cancer. Статья Шуга под названием «Ацетат действует как метаболический иммуномодулятор, усиливая эффекторную функцию Т-клеток и противоопухолевый иммунитет при раке молочной железы»(“Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer»), демонстрирует механизм двойного действия для борьбы с особенно агрессивной, трудно поддающейся лечению формой рака молочной железы. Исследование Шуга показывает, как подавление определенного гена ACSS2 может улучшить существующие методы лечения пациентов.
Почему ТНРМЖ имеет худший прогноз?
Трижды негативный рак молочной железы, или ТНРМЖ, поражает 10-15% пациенток с раком молочной железы. ТНРМЖ называют «тройным негативным», поскольку в опухоли отсутствуют рецепторы эстрогена, рецепторы прогестерона и рецепторы HER2 (эпидермального фактора роста человека). Отсутствие любого из этих рецепторов — рецепторов, которые, если они присутствуют при других формах рака молочной железы, могут эффективно влиять на них во время лечения — делает лечение ТНРМЖ довольно трудным, а пациенты с ТНРМЖ имеют ограниченные возможности лечения.
Пресловутая агрессивность ТНРМЖ делает техническую проблему поиска надежно эффективной цели лечения еще более серьезной: по сравнению с другими видами рака молочной железы ТНРМЖ растет быстрее и сопротивляется лечению более упорно. Все эти факторы способствуют тому, что пациенты с ТНРМЖ имеют худший прогноз.
Подавление гена ACSS2 в лечении ТНРМЖ
Шуг и соавторы продемонстрировали эффективность концепции двойного действия: подавление гена ACSS2 ухудшает метаболизм ТНРМЖ, одновременно повышая способность иммунной системы бороться с ним. ACSS2 регулирует ацетат, питательное вещество, которое раковые клетки, в частности клетки ТНРМЖ, используют для роста и распространения. Шуг и его команда использовали два метода для деактивации ACSS2: редактирование гена CRISPR-Cas9 и соединение VY-3-135, мощный ингибитор ACSS2, выявленный Шугом с соавторами в 2021 году.
Исследователи обнаружили, что воздействие на ACSS2 в этом доклиническом исследовании не только препятствовало способности этого агрессивного рака метаболизировать ацетат и расти, но также побуждало иммунную систему распознавать опухоль и атаковать ее. Поскольку раковые клетки с ингибированным ACSS2 не могут хорошо перерабатывать ацетат, область опухоли покрывается ацетатом, что предупреждает иммунную систему о том, что что-то идет не так.
Данный процесс направления иммунной системы к раковой опухоли, называемый «иммуносенсибилизацией», сбил с толку других исследователей ТНРМЖ. Но подход Шуга показал, что ингибирование ACSS2 настолько хорошо иммуносенсибилизирует против ТНРМЖ, что рост опухоли резко замедляется, вплоть до полного ее уничтожения в некоторых экспериментах.
Обсуждение результатов исследования
«По сути, мы доказали, что иммунная система может использовать ацетат в своих интересах, который опухоль не может перерабатывать. Это уничтожает рак, пока он находится в запущенном состоянии», – комментирует Шуг. «На самом деле, иммунная система делает это настолько хорошо, что запоминает, как атаковать ТНРМЖ в будущем — даже если ген ACSS2 в этой опухоли все еще активен».
Следующий подход к ингибированию ACSS2, предложенный другой группой ученых, проходит клинические испытания на людях, и исследование Шуга показывает, как лечение, ингибирующее ACSS2, может улучшить результаты лечения пациентов с диагнозом ТНРМЖ. Испытывая ингибиторы ACSS2 вместе со стандартной химиотерапией против рака молочной железы, Шуг и его коллеги обнаружили, что ингибирование ACSS2 повышает эффективность лечения.
«Мы знали, что ACSS2 является многообещающей мишенью для ТНРМЖ. Наше исследование показывает нам, как иммунные эффекты ингибирования ACSS2 в конечном итоге могут быть использованы для пациентов с ТНРМЖ с ограниченными возможностями лечения», — заключает Шуг. «Необходимы дополнительные исследования, но, объединив этот подход с другими методами лечения рака, мы ожидаем увидеть большие улучшения в лечении ТНРМЖ».
Статья по теме: Трижды негативный рак молочной железы – прогноз.
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
