Когда Джоанина Гикоби (Joanina Gicobi) защитила диссертацию пять лет назад в Высшей школе биомедицинских наук клиники Мэйо (Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences), она была заинтересована в творческом подходе к путям улучшения лечения рака. В частности, ее интересовала естественная способность организма бороться с опухолями: можно ли улучшить этот процесс? В лаборатории Хайдуна Донга (Haidong Dong), доктор объединила усилия, чтобы узнать больше о Т-клетках, которые являются частью врожденного иммунного ответа, убивающего рак.
«С самого начала она задавала впечатляющие вопросы о проблеме, которая была большим вызовом», — комментирует доктор Донг, чья лаборатория специализируется на иммунологии рака и иммунотерапии.
Пытливый подход к решению данной проблемы принёс свои плоды. Доктор Гикоби, доктор Донг и команда исследователей клиники Мэйо предоставили новое понимание Т-клеток организма, борющихся с раком, известных как CD8 + Т-клетки.
В статье, опубликованной в научном журнале Science Advances, исследовательская группа описывает ранее неизвестный тип CD8 + Т-клеток, которые могут противостоять токсичности таких методов лечения, как химиотерапия и лучевая терапия. Клетки, которые они называют устойчивыми Т-клетками, остаются функциональными, что позволяет предположить, что после химиотерапии и лучевой терапии может появиться дополнительная возможность воздействовать на рак через иммунную систему. Более того, команда ученых определила потенциальную стратегию по усилению способности этих выносливых клеток уничтожать рак.
Тщательное изучение клеток, которые выживают
Одна деталь, которая озадачила ученых в отношении CD8 + Т-клеток, — это их устойчивость, особенно у пациентов, у которых, похоже, закончились варианты лечения.
Некоторые люди с запущенным формой рака проходят так называемую «терапию спасения», чтобы облегчить симптомы на поздней стадии. Терапия спасения может включать химиотерапию и лучевую терапию для уменьшения опухолей, которые не реагируют на иммунотерапию или слишком большие, чтобы их можно было удалить хирургическим путем, хотя обычно не ожидается, что такое лечение приведет к излечению.
Однако исследователи заметили, что даже после нескольких курсов терапии, убивающей иммунные клетки вместе с раковой опухолью, у некоторых пациентов иногда в крови все еще циркулировали убивающие рак CD8 + Т-клетки. И эти клетки, даже если они были уничтожены, казалось, были способны вызвать иммунный ответ.
«Но мы не знали природу этих конкретных CD8 + Т-клеток, как их идентифицировать или что может сделать их уникальными», — добавляет доктор Донг, добавляя, что его лаборатория зашла в многочисленные тупики, пытаясь охарактеризовать клетки. «Это был не простой путь, когда мы искали ответы».
Команда ученых наблюдала за группой пациентов, прошедших спасательную лучевую терапию, а затем исследовала Т-клетки этих пациентов. У людей, которые лучше реагировали на лучевую терапию, были Т-клетки, которые наиболее эффективно использовали клеточную энергию и при этом могли убивать раковые клетки. Каким-то образом клетки были менее «истощены», чем другие Т-клетки. Однако фенотип не позволял в полной мере определить, что особенного было в этих клетках.
Следить за данными
В своем исследовании доктор Гикоби намеревалась найти молекулярные маркеры, характерные для Т-клеток, которые восстанавливаются после лечения рака. Используя секвенирование РНК, которое может предоставить карту всей потенциальной экспрессии генов в клетке, она обнаружила интересные результаты, указывающие на определенные гены. Гикоби отметила несколько генов, которые немного отличались от генов типичных CD8 + Т-клеток.
Среди них она нашла ген, связанный с метаболическим путем клеток — процессом, посредством которого клетки производят и сжигают энергию. Это соответствовало более ранним открытиям, и Гикоби почувствовала воодушевление углубиться в метаболизм клеток как ключевой фактор дифференциации.
«Во время моего обучения доктор Донг говорил мне: «Всегда следите за данными», — отмечает доктор Гикоби.
По мере дальнейшего исследования члены команды обнаружили, что в клетках повышена экспрессия фермента, называемого малеиновым ферментом 1, или ME1.
«Это было действительно интересно для нас, потому что ME1, как известно, имеет дело с молекулами, называемыми активными формами кислорода, побочным продуктом метаболизма, который важен для функций иммунных клеток, но токсичен при избытке. Поэтому мы искали фермент, который помогает уменьшить негативный эффект влияния метаболических путей», — добавляет автор исследования.
Это открытие помогло подтвердить, что устойчивые Т-клетки у людей представляют собой отдельную подгруппу CD8 + Т-клеток.
Затем у доктора Гикоби возникла идея, что работа с ME1 для воздействия на функцию и энергию иммунных клеток может усилить их реакцию на опухоль.
Она создала устойчивые Т-клетки, способные осуществлять сверхпроизводство ME1. Лабораторные эксперименты показали, что увеличение ME1 оживило клетки и сделало их еще лучше в уничтожении опухолевых клеток.
«Мы смогли увеличить их способность уничтожать рак без накопления активных форм кислорода, которые вызывают клеточное истощение».
Во время учебы в аспирантуре доктор Гикоби представила результаты своих исследований на ежегодном собрании Американской ассоциации иммунологов.
«Воодушевление и вопросы участников были признаком того, что эта работа предлагает новые подходы и дополнительные возможности для улучшения здоровья Т-клеток, что является важным направлением для этой области».
Доктор также отмечает, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, как устойчивые Т-клетки влияют на результаты лечения пациентов и почему у некоторых людей есть устойчивые Т-клетки, а у других нет, а также надеется узнать больше о механизмах, лежащих в основе функции устойчивых Т-клеток, и изучить потенциальное развитие ME1 в качестве терапии.
Но важным первым шагом стало понимание того, что наличие устойчивых Т-клеток указывает на стойкость присущего организму иммунного ответа.
«Это еще одна веха на пути к новым открытиям, которые, мы надеемся, можно будет использовать для помощи пациентам», — заключает он.
Авторы другого исследования утверждают, что Т-клетки могут активировать себя для борьбы с опухолями.
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
