Ученые из Национального института здравоохранения (National Institutes of Health) и Массачусетской больницы общего профиля (Massachusetts General Hospital) в Бостоне обнаружили потенциально новый подход к борьбе с раком печени, который может привести к разработке нового класса противоопухолевых препаратов. В серии экспериментов на клетках и мышах исследователи обнаружили, что фермент, вырабатываемый раковыми клетками печени, помогает превращать группу соединений в противораковые препараты, убивая клетки и снижая заболеваемость животных. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Nature Cancer.
Исследователи предполагают, что этот фермент может стать потенциальной мишенью для разработки новых лекарственных препаратов против рака печени и, возможно, других видов рака и заболеваний.
«Мы обнаружили молекулу, которая уникальным образом убивает клетки при редком виде рака печени», — комментирует Мэтью Холл (Matthew Hall), один из руководителей работы в Национальном центре развития трансляционных наук (NCATS). «Это произошло в результате скрининга по поиску молекул, которые избирательно убивают клетки рака печени у человека. Потребовалось много работы, чтобы выяснить, что молекула преобразуется ферментом в этих клетках рака печени, создавая токсичное противораковое лекарственное средство».
Холл, Набиль Бардизи (Nabeel Bardeesy), доктор, специализирующийся на раке печени в Массачусетской больнице общего профиля, с соавторами сообщили о своих результатах.
Первоначально Бардизи изучал холангиокарциному, тип рака печени, поражающий желчные протоки. Данный вид рака характеризуется мутациями фермента IDH1. Команда Бардизи решила найти соединения и лекарственные средства, которые могли бы быть эффективны против мутации IDH1. Благодаря сотрудничеству с NCATS, Холл и другие ученые NCATS быстро протестировали тысячи одобренных лекарственных препаратов и экспериментальных раковых агентов на предмет их эффективности в уничтожении клеток холангиокарциномы с IDH1 в качестве мишени.
Ученые обнаружили, что несколько молекул, в том числе YC-1, могут убивать раковые клетки. Тем не менее, когда ученые изучили, как работает YC-1, то обнаружили, что это соединение не влияет на мутацию IDH1.
Исследователи из Массачусетса показали, что клетки рака печени вырабатывают фермент SULT1A1. Фермент активировал соединение YC-1, делая его токсичным для опухолевых клеток в культурах раковых клеток и мышиных моделях рака печени. В моделях животных, получавших YC-1, опухоли печени либо замедляли рост, либо уменьшались в размерах. И наоборот, исследователи не обнаружили изменений в опухолях, обработанных YC-1, у животных с раковыми клетками, лишенными фермента.
Исследователи изучили другие базы данных результатов скрининга лекарственных препаратов в библиотеках соединений и лекарств, чтобы сопоставить активность лекарственных препаратов с активностью SULT1A1. Они также изучили большую базу данных противораковых соединений Национального института рака в поисках дополнительных возможностей для проверки их активности с ферментом.
Ученые идентифицировали несколько классов соединений, которые основывались на SULT1A1 в их активности по уничтожению опухолей. Используя вычислительные методы, они предсказали другие соединения, которые также, вероятно, зависели от SULT1A1.
«Как только мы обнаружили, что SULT1A1 активировал YC-1, это заставило нас задаться вопросом: «Какие другие соединения активны и могут убивать клетки по тому же механизму?» — комментирует Холл. «Можем ли мы идентифицировать другие разрабатываемые соединения и продемонстрировать, что они также активны из-за активации SULT1A1? Ответ был да. Мы нашли другие соединения с тем же механизмом действия, что и YC-1».
Ученые предполагают, что эти открытия имеют более широкое значение для разработки новых противораковых препаратов.
«Мы думаем, что у этих молекул есть потенциал стать неиспользованным классом противоопухолевых препаратов, которые зависят от SULT1A1 в своей активности против опухолей», — добавляет Бардизи.
Исследователи рассматривают YC-1 и подобные молекулы в качестве прототипов для разработки соединений, которые могут быть эффективны против важных белков в клетках. Модификация различных частей этих молекул может сделать их более специфичными для таких белков. Исследователи указывают на создание «набора молекул, активированных SULT1A1», которые могут воздействовать на множество различных целей.
Такой инструментарий состоит из сотен известных молекул. Теоретически набор инструментов охватывает многие типы ферментов, называемых сульфотрансферазами, которые активны в различных тканях организма. Например, в дополнение к SULT1A1 в головном мозге активна человеческая сульфотрансфераза SULT4A1. Она может активировать подмножество молекул в наборе инструментов. Это может быть полезно при разработке лекарственных препаратов, специфичных для рака мозга.
«Мы знали, что SULT1A1-зависимые препараты уже идентифицированы», — заключил Бардизи. «Наши результаты показывают, что могут существовать другие SULT1A1-зависимые соединения с различными мишенями. Идентификация таких соединений и мишеней на клетках может иметь потенциальные последствия для разработки других типов малых молекул и лекарственных средств, не ограничиваясь только этими видами рака. Это может стать новым подходом к лечению некоторых заболеваний».
Статья по теме: Рак печени от алкоголя — что говорят исследования
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
