Ученые выяснили, как злокачественная меланома ускользает от иммунных клеток

Злокачественная меланома, опасный тип рака кожи, задействует молекулярный механизм, позволяющий избежать естественных иммунных реакций и методов лечения, предназначенных для их усиления, согласно новой работе, проведенной учеными из Комплексного онкологического центра Герберта Ирвинга (Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, HICCC).

Результаты, опубликованные в научном журнале Cancer Cell, объясняют, как эти опухоли сопротивляются лечению, и предлагают новые стратегии для борьбы с этим и, возможно, с другими видами рака.

В норме иммунная система уничтожает аномальные клетки, но рак может ускользать от нее различными способами. В течение последних нескольких лет Бенджамин Изар (Benjamin Izar), профессор медицины Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета Вагелос (Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons) и член HICCC, изучает, как злокачественная меланома, самая смертельная форма рака кожи, прячется от иммунных клеток.

Первоначально команда Изара определила характерный образец изменений экспрессии генов, связанных с очевидным маскирующим устройством меланомы. 

«Эта сигнатура состояла из пары сотен генов, поэтому было трудно определить, какой из них может быть основным функциональным драйвером», — говорит Изар.

В более поздних экспериментах был выделен белок клеточной поверхности, названный CD58; в лабораторных экспериментах опухолевые клетки, которые подавляли экспрессию CD58, намного лучше избегали иммунного надзора. CD58 стимулирует Т-клетки, лейкоциты, особенно важные для противоопухолевого ответа.

«Активность Т-клеток регулируется различными способами, поэтому они уничтожают раковые или инфицированные клетки, но не переусердствуют, вызывая повреждение нормальных тканей», — говорит Изар.

Полученные данные указали на то, как меланома может скрываться от Т-клеток, но не дали полной картины. 

«Это послужило основанием для возникновения вопроса: «Каковы механизмы, с помощью которых потеря CD58 может способствовать уклонению от рака?» — комментирует Изар, автор новой научной статьи.

Материалы и методы исследования 

Команда Изара, включая сеть сотрудников в учреждениях США и Европы, разработала несколько новых методов, чтобы найти ответ. Чтобы подтвердить свои более ранние лабораторные результаты, ученые проанализировали образцы пациентов с меланомой до и во время лечения иммунной терапией, подтвердив, что настоящие опухоли снижают экспрессию CD58, уклоняясь от иммунитета.

Между тем, «Патриция Хо (Patricia Ho), выдающийся сотрудник в моей лаборатории, провела классный [молекулярный и клеточный] анализ, чтобы беспристрастно идентифицировать ключевой регулятор CD58: [белок] CMTM6», — добавляет Изар. 

Исследователи также разработали специальную модель мыши, несущую определенные человеческие гены и типы клеток, чтобы точно выяснить, как CD58, CMTM6 и другие белки действуют в опухолях, сталкивающихся с иммунной системой, в режиме реального времени.

Результаты исследования 

Результаты показывают, что CMTM6 действует как стабилизатор, ингибируя деградацию как CD58, который стимулирует активность Т-клеток, так и другого белка клеточной поверхности, называемого PD-L1, который ингибирует ее. Фактически, эти два противоположных сигнальных белка конкурируют друг с другом за CMTM6, поэтому, уменьшая количество про-Т-клеточного CD58, опухолевые клетки высвобождают больше CMTM6 для стабилизации анти-Т-клеточного PD-L1. 

«Это двойной удар по активности Т-клеток: потеря активации и повышенное торможение», — отмечает Изар.

Данная работа помогает объяснить, как злокачественные меланомы легко приобретают устойчивость к терапии, направленной на иммунную систему, и указывает на то, как разработчики лекарственных препаратов могут изменить сигнальный паттерн, чтобы восстановить уязвимость опухоли, заменив ее маскирующее устройство на «комбинезон» с высокой видимостью.

«Насколько нам известно, мы обнаружили первый пример регуляторного белка… который уравновешивает эти инь и ян иммуностимулирующих и ингибирующих сигналов на раковых клетках», — заключает Изар, добавляя, что «крайне вероятно, что этот механизм важен и при других видах рака».

Авторы другого исследования утверждают, что добавки с витамином D связаны со снижением риска развития рака кожи