Т-клетки часто называют «киллерами» или «убийцами», потому что могут организовывать и выполнять задачи по уничтожению бактерий, вирусов и раковых клеток по всему организму. Какими бы могущественными они ни были, недавние исследования показали, что, как только Т-клетки проникают в среду солидной опухоли, они теряют энергию, необходимую для борьбы с раком.
Исследовательская группа под руководством Джессики Такстон (Jessica Thaxton) из Университета Северной Каролины (UNC), попытались понять, почему Т-клетки теряют энергию в опухолях.
Используя свой опыт в области опухолевого иммунитета и метаболизма, лаборатория Такстона под руководством Кэти Херст (Katie Hurst) и аспиранта Элли Хант (Ellie Hunt), обнаружила, что метаболический фермент под названием ацетил-КоА-карбоксилаза (АКК) заставляет Т-клетки накапливать жир, а не сжигать его для энергии.
«Наше открытие заполняет давний пробел в знаниях о том, почему Т-клетки в солидных опухолях не генерируют энергию должным образом», — комментирует Такстон. «Мы ингибировали экспрессию АКК на моделях рака у мышей и заметили, что Т-клетки способны гораздо лучше сохраняться в солидных опухолях».
Новые результаты, опубликованные в научном журнале Cell Metabolism, могут быть использованы для повышения эффективности нескольких типов Т-клеточной терапии для пациентов, возможно, включая терапию Т-клетками как контрольными точками, так и химерными антигенными рецепторами (CAR).
В области иммунотерапии рака давно известно, что Т-клетки не способны создавать клеточную энергию, называемую аденозинтрифосфатом или АТФ, когда они находятся внутри солидной опухоли.
В 2019 году лаборатория Такстона изучила Т-клетки с оптимальной противоопухолевой функцией. В публикации в научном журнале Cancer Immunology Research Херст и Такстон использовали протеомный скрининг для идентификации ферментов, связанных с оптимальным противоопухолевым метаболизмом этих Т-клеток. Благодаря этому скринингу ученые обнаружили, что экспрессия АКК может ограничивать способность Т-клеток вырабатывать АТФ в опухолях. АКК, ключевая молекула, которая участвует во многих метаболических путях, не позволяет клеткам расщеплять жир и использовать его в качестве топлива для получения энергии в митохондриях.
«Ацетил-КоА-карбоксилаза может поддерживать баланс между хранением липидов и расщеплением этих липидов и подачей их в цикл лимонной кислоты для получения энергии», — объясняет Такстон. «Если АКК включен, клетки обычно запасают липиды. Если АКК выключен, клетки склонны использовать липиды в своих митохондриях для производства АТФ».
Используя опыт Ханта в области конфокальной визуализации, исследовательская группа смогла обнаружить запасы липидов в Т-клетках, выделенных из нескольких типов рака. Это наблюдение, а также другие эксперименты подтвердили гипотезу команды о том, что Т-клетки хранят липиды, а не расщепляют их.
Такстон теперь выдвигает гипотезу, что Т-клеткам может потребоваться «тонкий баланс» липидов, чтобы сохраняться в солидных опухолях, при этом определенное количество липидов предназначено для уничтожения раковых клеток, а в запасах поддерживается низкий уровень жиров.
Последние результаты могут оказаться полезными для улучшения терапии Т-клетками с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR). Эта передовая технология извлекает Т-клетки у больных раком, модифицирует их в лаборатории для уничтожения опухолевых клеток, а затем повторно вводит клетки для борьбы с раком пациента. Предварительные данные лаборатории Такстона показывают, что даже изготовленные Т-клетки содержат избыточные запасы липидов.
Лаборатория начинает изучать образцы пациентов, чтобы понять, как исследователи могут переключить метаболический переключатель АКК непосредственно в опухолях пациентов, устраняя необходимость извлекать и реинфузировать клетки обратно в организм. Но исследователи должны сначала определить, как это может повлиять на другие популяции иммунных клеток в организме, такие как макрофаги.
Литература:
Elizabeth G. Hunt et al, Acetyl-CoA carboxylase obstructs CD8+ T cell lipid utilization in the tumor microenvironment, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.02.009
Руководитель Отдела организации клинических исследований, врач-онколог, уролог в АО «СЗЦДМ» (г. Санкт-Петербург), редактор и автор статей
