Science Advances: дисфункция митохондрий — одна из причин шизофрении

Исследователи определили ключевую роль нарушения функции митохондрий в развитии шизофрении путем изучения синдрома делеции генетического фактора риска 3q29. Генетическое состояние, которое, как известно, увеличивает риск шизофрении в 40 раз, показало изменения в митохондриальной активности как в моделях мышей, так и в органоидах человеческого мозга. Это открытие согласуется с данными другого генетического фактора, связанного с шизофренией, синдрома делеции 22q11. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Science Advances.

Практическая значимость работы

Исследование прокладывает путь к более глубокому пониманию нейробиологии шизофрении и открывает потенциальные возможности для эффективных терапевтических стратегий.

Новизна исследования

Исследователи получают представление о том, как развивается шизофрения, изучая самый сильный известный генетический фактор риска. Когда небольшая часть хромосомы 3 отсутствует (это называется синдромом делеции 3q29), это увеличивает риск шизофрении примерно в 40 раз.

Анализируя, как паттерны активности измененных генов перекрываются в двух моделях синдрома делеции 3q29 — у мышей и в органоидах головного мозга человека, — ученые обнаружили неожиданное изменение в клетках мозга: нарушение функции митохондрий.

Результаты совпадают с работой над другим генетическим фактором риска шизофрении, синдромом делеции 22q11 или синдромом Ди Джорджи, который, как было обнаружено, также связан с нарушением функции митохондрий.

«Для генетических вариантов, связанных с шизофренией, мы хотим понять первичную патологию на клеточном уровне», — комментирует соавтор исследования Райан Перселл (Ryan Purcell) из Медицинской школы Университета Эмори (Emory University School of Medicine). «Это дает нам точку опоры, которая может помочь преодолеть полигенную сложность шизофрении и лучше понять ее нейробиологию».

Дженнифер Мулле (Jennifer Mulle) с соавторами впервые показали, что делеция 3q29 является фактором риска шизофрении в 2010 году.

«Наши данные убедительно подтверждают гипотезу о том, что нарушение регуляции митохондрий способствует развитию шизофрении», — добавляет Мулле. «Взаимодействие между митохондриальной динамикой и созреванием нейронов является важной областью для дополнительного детального и тщательного изучения».

Что такое синдром делеции 3q29

Синдром делеции 3q29 имеет предполагаемую распространенность примерно 1 на 30 000. Помимо увеличения риска шизофрении, делеция 3q29 может включать умственную отсталость, расстройство аутистического спектра и врожденные пороки сердца.

Влияние делеции 3q29 на риск шизофрении больше, чем влияние любого отдельного известного варианта гена, но вклад отдельных генов в делецию все еще не изучен.

Открытие того, что различные хромосомные делеции, связанные с шизофренией, конвергируют в митохондриях, противоречит ожиданиям в этой области, что такие мутации должны изменять белки, задействованные в синапсах: связи между нейронами.

Митохондрии и шизофрения

Однако митохондрии имеют решающее значение для функционирования энергоемких синапсов, поэтому эти модели могут не противоречить друг другу. Необходима дальнейшая работа, чтобы узнать, являются ли митохондрии в синапсах особенно уязвимыми.

Обнаружение того, что клетки 3q29 имеют дисрегуляцию митохондрий, также было неожиданным, поскольку только один из 22 генов в делеции кодирует белок, расположенный в митохондриях. Напротив, делеция 22q11 содержит несколько генов, кодирующих митохондриальные белки. Вместо этого вовлеченный ген 3q29 может регулировать производство или импорт митохондриальных белков, говорит Перселл.

Митохондрии есть в каждой клетке — они потребляют кислород для производства энергии в виде АТФ (аденозинтрифосфата). Митохондрии имеют свои собственные геномы, но большинство белков, находящихся внутри них, кодируются генами в ядре клетки.

В результате измененной функции митохондрий клеткам 3q29 не хватает метаболической гибкости, что означает, что им трудно адаптироваться к изменениям в источниках энергии. Это может мешать развитию нейронов, поскольку созревающие нейроны должны переключиться на большее использование митохондрий для получения энергии по мере их дифференцировки.

«В конце концов, мы хотим понять, какие клеточные изменения, подобные этим, связаны с конкретными клиническими результатами, что может помочь в разработке более эффективных терапевтических стратегий», — заключает Перселл.

Результаты иллюстрируют, как делеция 3q29 влияет на весь организм, а не только на мозг; воздействие на митохондрии наблюдается в клетках почек, а также в клетках головного мозга. Лица с синдромом делеции 3q29 также, как правило, меньше по размеру, чем обычно, возможно, из-за измененного метаболизма жиров.

Авторы другого исследования утверждают, что шизофрения связана с ненаследственными генетическими мутациями