Nature: новый способ выявляет важнейшие фрагменты белка, которые вызывают аутоиммунитет

Ученые из Медицинской школы Вашингтонского университета (University School of Medicine) в Сент-Луисе, Медицинской Школы Стэнфордского Университета (Stanford University School of Medicine ) и Оксфордского университета (Oxford University) разработали способ выявления важнейших фрагментов белка, которые усиливают аутоиммунитет, а также иммунных клеток, которые реагируют на них. Результаты исследования, опубликованные в научном журнале Nature, открывают многообещающие методы диагностики и лечения аутоиммунных заболеваний.

Причина аутоиммунных заболеваний

Считается, что аутоиммунные заболевания являются результатом ошибочной идентификации. Патрулирующие иммунные клетки, вооруженные и готовые защищать организм от вторгающихся патогенов, ошибочно принимают нормальные человеческие клетки за инфицированные и обращают свое оружие против собственных здоровых тканей. Однако в большинстве случаев ученым было непросто найти причину — крошечный фрагмент нормального человеческого белка, который выглядит опасно похожим на белок патогена. Этот недостающий фрагмент головоломки препятствовал ученым разработать эффективные методы диагностики и специфического лечения многих аутоиммунных заболеваний.

«Из всех генов HLA имеют наибольшее количество вариаций в человеческой популяции. Существует очень много аутоиммунных заболеваний, которые связаны с определенными вариантами генов HLA, и в большинстве случаев мы не знаем почему», – комментируют соавторы исследования Уэйн Екояма (Wayne Yokoyama), Сэм Левин (Sam Levin) и Одри Лоу Левин (Audrey Loew Levin). «В этой статье излагается стратегия для выяснения того, почему определенные варианты HLA связаны с определенными заболеваниями. Это также является убедительным доказательством того, что перекрестная реактивность между белками человека и патогенов приводит к аутоиммунитету по крайней мере при двух заболеваниях и, вероятно, многих других. Теперь, когда мы понимаем основные движущие силы, мы можем начать фокусироваться на подходах, которые с наибольшей вероятностью принесут пользу пациентам».

Как связаны анкилозирующий спондилоартрит и острый передний увеит

Аутоиммунные заболевания, такие как  анкилозирующий спондилоартрит, проявляющийся артритом позвоночного столба и таза, и острый передний увеит, который характеризуется воспалением в глазу, оба тесно связаны с вариантом HLA, называемым HLA-B*27. Связь между анкилозирующим спондилитом и HLA-B*27 была обнаружена 50 лет назад, что сделало ее одной из первых подобных связей, выявленных между заболеванием и вариантами HLA, и она остается одной из самых сильных известных связей между любым заболеванием и вариантом HLA.

Семейство белков HLA участвует в оказании помощи иммунным клеткам в обнаружении вторгающихся патогенов и различении микробных и человеческих белков. Белки HLA функционируют как «руки», которые подбирают фрагменты любых белков — микробных или человеческих — и показывают их иммунным клеткам, называемым Т-клетками, чтобы выяснить, являются ли они признаком опасности (микробной) или нет (человеческой).

Т-клетки не распознают фрагменты белка сами по себе; они распознают фрагмент плюс «руку», которая его держит. Ученые долгое время предполагали, что комбинация этого конкретного HLA-B*27 плюс немного неизвестного человеческого белка ошибочно идентифицировалась как опасная у людей с любым из двух заболеваний, вызывая аутоиммунные атаки в глазу или позвоночнике. Но в течение десятилетий они не могли найти этот фрагмент. Некоторые ученые начали полагать, что гипотеза о неправильной идентификации была неверной и какая-то другая причина объясняла связь между HLA-B*27 и этими двумя заболеваниями.

Результаты научной работы

Авторы нового исследования выявили определенные Т-клетки, которые были в изобилии обнаружены в крови и суставах людей с анкилозирующим спондилитом, а также в глазах пациентов с увеитом.

Ученые разработали способ идентификации фрагментов белка, которые стимулируют реакцию Т-клеток в сочетании с HLA-B*27, и сопоставили фрагменты с геномом человека и пятью бактериальными геномами, чтобы идентифицировать белки, из которых, возможно, произошли фрагменты. Используя этот подход, исследователи смогли сузить миллионы возможностей до очень короткого списка человеческих и микробных белков. Затем ученые определили структуры молекул – детекторов, известных как рецепторы Т-клеток, на Т-клетках обеих групп пациентов и сравнили их. Сходство было поразительным.

Практическая значимость работы

Полученные результаты раскрывают ключевые аспекты биологических механизмов, лежащих в основе анкилозирующего спондилоартрита, переднего увеита и, возможно, многих других аутоиммунных заболеваний.

Предоставляя убедительную поддержку идее о том, что Т-клетки, которые реагируют на патогены, также могут реагировать на нормальные человеческие белки, полученные результаты обещают ускорить усилия по совершенствованию диагностических инструментов и методов лечения аутоиммунных заболеваний.

«При анкилозирующем спондилоартрите среднее время между начальными симптомами и фактическим диагнозом составляет семь-восемь лет», – заключают ученые. «Сокращение этого времени за счет улучшения диагностики могло бы существенно повлиять на жизнь пациентов, поскольку лечение можно было бы начать раньше. Что касается терапии, если бы мы могли нацелить эти болезнетворные Т-клетки на элиминацию, мы потенциально могли бы вылечить пациента или, возможно, даже предотвратить заболевание у людей с генетическим вариантом высокого риска. Здесь есть большой потенциал для клинической пользы».

Авторы другого исследования заявляют, что увеит может быть предвестником рассеянного склероза.