Исследователи из Университета Юты (University of Utah) описали фермент PapB, способный «замыкать» терапевтические пептиды в кольцевые структуры. Такой подход может пригодиться при разработке новых препаратов, действующих через путь глюкагоноподобного пептида-1, включая будущие аналоги семаглутида — действующего вещества препаратов Оземпик и Вегови.
Работа опубликована в журнале ACS Bio & Med Chem Au. Речь пока идёт о лабораторной технологии для создания и модификации молекул, а не о готовом улучшенном препарате.
Зачем пептиды «сворачивают в кольцо»
Многие современные лекарства представляют собой пептиды — короткие цепочки аминокислот, похожие на небольшие фрагменты белков. Они могут точно взаимодействовать с биологическими мишенями, но у них есть слабое место: организм быстро расщепляет такие молекулы ферментами-протеазами.
Один из способов защитить пептид — макроциклизация, то есть превращение открытой цепочки в кольцо. Такая форма может быть более устойчивой, дольше сохраняться в организме и лучше удерживать нужную пространственную конфигурацию.
Для препаратов класса агонистов рецептора ГПП-1 это особенно интересно. Эти средства применяются при сахарном диабете 2-го типа и ожирении, а разработчики стремятся сделать их более длительно действующими, предсказуемыми и удобными для пациентов.
Что сделал фермент PapB
Фермент PapB относится к радикальным SAM-ферментам. В новом исследовании он смог соединять концы ГПП-1-подобных пептидов, формируя тиоэфирную связь — химический мостик между серой и углеродом.
Важная особенность открытия в том, что PapB не потребовал так называемой лидерной последовательности — дополнительного участка, который многим ферментам нужен для распознавания молекулы. Это делает метод потенциально более удобным для поздней модификации уже сложных лекарственных пептидов.
Учёные протестировали фермент на трёх ГПП-1-подобных пептидах. Во всех случаях линейные молекулы были переведены в кольцевые формы. Более того, PapB справился даже с пептидами, содержащими необычные аминокислотные фрагменты, которые часто используют в современных инкретиновых препаратах.
Почему это может быть важно для лекарств от диабета и ожирения
Семаглутид и другие препараты, действующие через рецептор ГПП-1, уже значительно изменили лечение ожирения и сахарного диабета 2-го типа. Но даже у успешных лекарств остаются задачи для улучшения: продолжительность действия, устойчивость к распаду, избирательность сигнала и удобство производства.
Кольцевая модификация может помочь «спрятать» уязвимые участки пептида от протеаз — ферментов, которые разрезают белковые и пептидные молекулы. Теоретически это способно увеличить время действия препарата и изменить его взаимодействие с мишенью.
Однако важно не преувеличивать результат. Исследование не показывает, что существующий Оземпик уже стал эффективнее или что пациентам доступна новая версия препарата. Учёные продемонстрировали технологический принцип: PapB может быть биокатализатором для создания новых макроциклических пептидных кандидатов.
Более чистый путь, чем сложная химическая сборка
Традиционные химические методы замыкания пептидов в кольцо часто требуют многоступенчатых реакций и плохо подходят для тонкой модификации сложных молекул на поздних этапах разработки.
Ферментативный подход выглядит мягче и точнее: PapB создаёт конкретную связь в заданном месте и работает с уже сформированными ГПП-1-подобными структурами. Это может упростить поиск новых вариантов пептидных лекарств.
При этом сам фермент не является лекарством. Его роль — инструмент для химиков и биотехнологов, которые проектируют молекулы-кандидаты.
Что дальше
Следующий этап — проверить, как такие кольцевые пептиды ведут себя в биологических системах: насколько они устойчивы, как связываются с рецепторами, как меняется их активность, безопасность и время действия.
Такие исследования особенно актуальны на фоне быстрого развития препаратов, влияющих на аппетит, массу тела и обмен глюкозы. Ранее учёные также изучали, как семаглутид может быть связан с работой мозговых центров аппетита и регуляцией пищевого поведения.
Если результаты подтвердятся в дальнейших работах, PapB может стать частью технологической платформы для создания следующего поколения пептидных препаратов — не только в области диабета и ожирения, но и в других направлениях, где важны точность, устойчивость и управляемое действие молекулы.
Литература
Pedigo J. K., Eastman K. A. S., Bandarian V. Leader-Independent C-Terminal Modification by a Radical S-Adenosyl-l-methionine Maturase Enables Macrocyclic GLP-1-Like Peptides // ACS Bio & Med Chem Au. 2025. DOI: 10.1021/acsbiomedchemau.5c00152.
University of Utah. Scientists discover enzyme that could supercharge Ozempic // ScienceDaily. 2026. April 27.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики ООО «ВеронаМед» (г. Санкт-Петербург), главный редактор Medical Insider, а также автор статей.
E-mail для связи – xuslan@yandex.ru;