Химические модификации транспортной рибонуклеиновой кислоты могут участвовать в превращении Trypanosoma cruzi — возбудителя болезни Шагаса — из размножающейся незаразной формы в форму, способную инфицировать млекопитающих. Исследователи обнаружили 170 участков транспортной РНК с признаками таких изменений, а удаление гена одного из ферментов более чем вдвое увеличивало частоту дифференцировки паразита в инфекционную стадию. Работа раскрывает новый уровень регуляции жизненного цикла T. cruzi, но пока не предлагает готовой мишени для лечения.
Исследование специалистов Института Бутантан (Instituto Butantan), Федерального университета Сан-Паулу (Universidade Federal de São Paulo), Университета Сан-Паулу (Universidade de São Paulo), Корнеллского университета (Cornell University) и других научных центров опубликовано 26 мая 2026 года в журнале PLOS Pathogens.
Зачем паразиту менять транспортную РНК
Транспортная рибонуклеиновая кислота (тРНК) играет ключевую роль в синтезе белка. Каждая такая молекула доставляет определённую аминокислоту к рибосоме — клеточной структуре, которая собирает белковую цепь в соответствии с информацией, записанной в матричной РНК.
При этом сама тРНК после образования подвергается многочисленным химическим модификациям. Они способны менять стабильность молекулы, точность распознавания кодонов и эффективность включения аминокислот в белок. Таким образом, модификации тРНК создают дополнительный уровень регулирования синтеза белков.
Для Trypanosoma cruzi это может быть особенно важно. У трипаносом значительная часть контроля экспрессии генов происходит после транскрипции, то есть уже после образования РНК. Одновременно в течение жизненного цикла паразиту приходится резко перестраивать обмен веществ и состав белков, приспосабливаясь к разным хозяевам и условиям среды.
Исследователи обнаружили признаки изменений в 170 участках тРНК
Первый автор работы Эрберт Гимарайнс де Соуза Силва (Herbert Guimaraes de Sousa Silva) и его коллеги сравнили тРНК нескольких жизненных форм T. cruzi.
Для этого использовали секвенирование тРНК, жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией и биоинформатический анализ. Масс-спектрометрия позволяет различать молекулы по их массе и другим физико-химическим характеристикам и таким образом обнаруживать химически модифицированные нуклеозиды.
Исследователи также проанализировали геном паразита и выявили 65 предполагаемых ферментов, способных создавать 27 типов модификаций тРНК.
Секвенирование выявило в общей сложности 170 участков тРНК со специфическими признаками, возникающими при обратной транскрипции и предположительно соответствующими 19 типам химических модификаций.
Здесь важна оговорка: такие сигналы секвенирования служат косвенным показателем модификации. Они возникают потому, что химически изменённые нуклеотиды могут заставлять фермент обратной транскриптазы ошибаться или преждевременно прекращать синтез ДНК. Поэтому не все 170 участков были непосредственно химически идентифицированы по отдельности.
Модификации менялись вместе с жизненной формой паразита
Авторы сравнивали, в частности, эпимастиготы и метациклические трипомастиготы.
Эпимастигота — размножающаяся форма T. cruzi, существующая в кишечнике насекомого-переносчика и не способная непосредственно заражать млекопитающее. В процессе метациклогенеза она превращается в метациклический трипомастигот — инфекционную форму, которая может попасть в организм млекопитающего и проникать в его клетки.
Профили модификаций тРНК между этими стадиями заметно различались. Одновременно менялась активность некоторых ферментов, отвечающих за соответствующие химические преобразования.
Особое внимание исследователи уделили ферменту Tyw1a и модификации гидроксивыбутозину (OHyW) в позиции 37 транспортной РНК, переносящей фенилаланин.
В метациклических трипомастиготах количество Tyw1a было приблизительно вдвое ниже, чем в эпимастиготах. Сигнал, соответствующий OHyW37, также уменьшался.
Удаление Tyw1a ускорило переход в инфекционную форму
Чтобы проверить, связаны ли эти изменения непосредственно с дифференцировкой паразита, авторы использовали систему редактирования генома CRISPR-Cas9 и получили T. cruzi, лишённых гена Tyw1a.
Масс-спектрометрия подтвердила исчезновение соответствующего сигнала OHyW у генетически изменённых паразитов. Когда исследователи возвращали им работающий вариант Tyw1a, модификация восстанавливалась.
Затем паразитов подвергли метациклогенезу двумя разными лабораторными способами. В обоих случаях отсутствие Tyw1a сопровождалось более чем двукратным повышением частоты превращения эпимастигот в метациклические трипомастиготы по сравнению с контрольными паразитами.
Возвращение Tyw1a частично или полностью устраняло этот эффект.
Эти результаты указывают, что Tyw1a и связанное с ним образование OHyW способны сдерживать дифференцировку T. cruzi. Снижение активности этого механизма, напротив, может облегчать переход паразита в инфекционную форму.
Механизм связывает синтез белка с жизненным циклом паразита
По словам Эрберта Гимарайнса де Соуза Силвы, который выполнил эту работу во время обучения в аспирантуре Федерального университета Сан-Паулу и работы в Институте Бутантан, химические изменения тРНК потенциально способны облегчать или затруднять доставку аминокислот и тем самым влиять на производство белков.
Сейчас исследователь работает в Корнеллском университете.
Работой также руководили Жулия Пиньейру Шагас да Кунья (Julia Pinheiro Chagas da Cunha) из Института Бутантан и Сатоси Кимура (Satoshi Kimura) из Корнеллского университета.
Исследование предполагает, что перестройка так называемого эпитранскриптома тРНК — совокупности химических модификаций молекул РНК — может помогать паразиту регулировать экспрессию белков во время перехода между жизненными стадиями.
При этом авторы пока функционально подробно проверили только один из обнаруженных механизмов. Другие изменения тРНК могут непосредственно влиять на дифференцировку, а могут быть следствием различий в метаболизме и условиях существования разных форм паразита.
Болезнь Шагаса остаётся серьёзной проблемой
Болезнь Шагаса, или американский трипаносомоз, относится к забытым тропическим болезням. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время T. cruzi инфицированы около 8 млн человек во всём мире, преимущественно в странах Латинской Америки.
Основным переносчиком служат кровососущие триатомовые клопы. Паразит содержится не в их слюне, а в выделениях: заражение может произойти, когда фекалии или моча инфицированного насекомого попадают на повреждённую кожу или слизистые.
Возможны также передача инфекции от матери ребёнку во время беременности или родов, заражение через загрязнённую пищу, переливание крови и трансплантацию органов.
Острая стадия часто протекает бессимптомно или сопровождается неспецифическими проявлениями. В дальнейшем инфекция может сохраняться десятилетиями. По данным Всемирной организации здравоохранения, без своевременной диагностики и лечения примерно у трети людей с хронической инфекцией возникают изменения сердца, а приблизительно у каждого десятого — пищеварительные, неврологические или смешанные нарушения.
Доступны только два основных противопаразитарных препарата
Для этиотропного лечения болезни Шагаса применяют бензнидазол и нифуртимокс. Наиболее эффективно они уничтожают паразита при назначении на ранней, острой стадии заболевания; по мере увеличения продолжительности инфекции эффективность лечения снижается.
Вакцины против болезни Шагаса пока нет.
Ограниченные возможности терапии объясняют интерес исследователей к фундаментальной биологии T. cruzi. Если удастся определить процессы, без которых паразит не способен переходить между стадиями или приспосабливаться к организму хозяина, в перспективе они могут стать основой для поиска новых лекарственных мишеней.
До лекарственной мишени ещё далеко
Новая работа не показывает, что блокирование или усиление модификаций тРНК способно лечить болезнь Шагаса у человека.
Эксперименты проводились с паразитами в лабораторных условиях. Исследователи изучали их дифференцировку, а не течение инфекции или эффективность терапии у животных и тем более у пациентов.
Кроме того, снижение активности Tyw1a облегчало переход T. cruzi в инфекционную форму. Поэтому простое ингибирование этого фермента теоретически могло бы дать противоположный желаемому результат. Чтобы рассматривать систему модификации тРНК как терапевтическую мишень, необходимо гораздо подробнее понять функции отдельных ферментов на разных стадиях жизненного цикла паразита.
Тем не менее исследование выявляет ранее плохо изученный механизм, связывающий химические изменения тРНК с превращением T. cruzi из одной жизненной формы в другую. Это расширяет представление о том, каким образом паразит регулирует производство белков и приобретает способность заражать млекопитающих.
Литература
Silva H. G. de S., Nascimento J. de F., Braga M. S., Menezes A. P. de J., Silber A. M., Waldor M. K., Chagas da Cunha J. P., Kimura S. Remodeling of tRNA modification in Trypanosoma cruzi life forms // PLOS Pathogens. — 2026. — Vol. 22, No. 5. — e1014249. — DOI: 10.1371/journal.ppat.1014249. — PubMed PMID: 42189901.
World Health Organization. Chagas disease (also known as American trypanosomiasis). — 2026. — WHO Fact Sheet.