Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита B, остается одной из основных причин цирроза и рака печени. Новое исследование показало, что воспаление может начинаться с нарушения работы митохондрий — клеточных структур, обеспечивающих ткани энергией. В результате в клетках печени накапливаются активные формы кислорода, которые запускают цепочку провоспалительных сигналов.
Вирус гепатита B (ВГВ) способен годами сохраняться в организме. Продолжительная инфекция поддерживает некровоспаление — сочетание повреждения и гибели клеток печени с хронической иммунной реакцией. Со временем этот процесс может привести к циррозу, при котором нормальная ткань замещается рубцовой, и гепатоцеллюлярной карциноме — наиболее распространенному первичному раку печени.
При этом ученые пока не до конца понимают, какие молекулярные события запускают воспаление на ранних этапах инфекции.
Результаты нового исследования опубликованы в журнале Genes & Diseases.
Вирус нарушал энергетический обмен в клетках печени
Исследователи проанализировали активность генов в печени мышей с размножающимся вирусом гепатита B, а также в образцах ткани пациентов с хронической инфекцией.
Одним из наиболее заметных изменений на ранней стадии воспаления стало подавление окислительного фосфорилирования. Так называют процесс, при помощи которого митохондрии вырабатывают основную часть клеточной энергии.
Особенно сильно снижалась активность генов, связанных с первым и третьим комплексами дыхательной цепи митохондрий. Дыхательная цепь представляет собой систему белков, которая участвует в образовании молекул аденозинтрифосфата — главного источника доступной энергии для клетки.
Когда работа этой системы нарушается, митохондрии не только производят меньше энергии, но и могут образовывать больше химически активных молекул, повреждающих клеточные структуры.
В клетках накапливались активные формы кислорода
Эксперименты на клетках печени показали, что продолжительное размножение вируса постепенно ухудшало митохондриальное дыхание. Одновременно внутри клеток повышался уровень активных форм кислорода (АФК).
Активные формы кислорода образуются в организме и в нормальных условиях. В небольших количествах они участвуют в передаче клеточных сигналов. Однако их избыток вызывает окислительный стресс — состояние, при котором защитные системы клетки не успевают обезвреживать потенциально повреждающие молекулы.
Подобные нарушения работы митохондрий и накопление активных форм кислорода исследователи обнаружили и у мышей на ранней стадии воспаления печени.
По мнению авторов, окислительный стресс может быть не просто следствием повреждения органа, а одним из первых событий, запускающих воспалительную реакцию при хроническом гепатите B.
Защитный белок усилил воспалительный ответ
Накопление активных форм кислорода активировало ядерный фактор, связанный с эритроидным фактором 2, тип 2 (Nrf2). Это белок-регулятор, который помогает клеткам отвечать на окислительный стресс и включает гены антиоксидантной защиты.
Обычно такая реакция считается защитной. Однако в условиях продолжающегося размножения вируса активация Nrf2 сопровождалась повышенным образованием интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-8 (ИЛ-8).
Интерлейкины — это сигнальные белки, с помощью которых клетки регулируют воспаление и привлекают иммунные клетки к поврежденной ткани. Их чрезмерная или продолжительная выработка может поддерживать хроническое воспаление.
Интерлейкины, в свою очередь, активировали сигнальный путь янус-киназы 2 и преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 — Jak2/Stat3. Этот молекулярный путь передает сигналы от поверхности клетки к ее ядру и меняет работу генов.
Включились гены, привлекающие иммунные клетки
Активация Jak2 и Stat3 происходила за счет фосфорилирования — присоединения фосфатной группы, меняющего активность белка. При этом общее количество этих белков в клетках не увеличивалось.
После включения сигнального пути усиливалась работа ряда воспалительных генов, включая Saa1, S100a9, Icam1 и Socs3. Их продукты участвуют в привлечении и регулировании иммунных клеток, а также в поддержании воспалительной реакции в ткани печени.
Таким образом, авторы описали последовательную цепочку событий:
размножение вируса нарушает работу митохондрий, это приводит к накоплению активных форм кислорода, затем активируются Nrf2, интерлейкины-6 и -8 и сигнальный путь Jak2/Stat3, после чего клетки печени начинают вырабатывать больше провоспалительных молекул.
Подавление окислительного стресса ослабило воспаление
Чтобы проверить предполагаемый механизм, исследователи изменяли уровень активных форм кислорода лекарственными средствами.
Мито-ТЕМПО, вещество, уменьшающее образование активных форм кислорода в митохондриях, ослабляло активацию Nrf2, снижало выработку воспалительных цитокинов и подавляло передачу сигналов через Jak2/Stat3. Подавление размножения вируса вызывало сходный эффект.
Напротив, искусственное повышение уровня активных форм кислорода усиливало воспалительную цепочку.
Затем механизм проверили на мышах с длительным размножением вируса гепатита B. У животных повышенный окислительный стресс сопровождался усиленной активностью Nrf2, увеличением выработки интерлейкинов-6 и -8, включением Jak2/Stat3 и проникновением воспалительных клеток в печень.
N-ацетилцистеин уменьшил воспаление у мышей
Животным вводили антиоксидант N-ацетилцистеин (NAC) — вещество, которое участвует в восстановлении запасов глутатиона, одного из важнейших компонентов клеточной антиоксидантной защиты.
Лечение уменьшило накопление активных форм кислорода в печени, ослабило активацию Jak2/Stat3 и снизило выработку воспалительных цитокинов. Одновременно у мышей уменьшились признаки воспаления печени.
Этот результат подтверждает, что окислительный стресс находится выше по описанной сигнальной цепочке и может управлять последующей воспалительной реакцией.
Однако данные не означают, что N-ацетилцистеин уже можно рекомендовать для предотвращения повреждения печени при хроническом гепатите B. Исследование проводилось преимущественно на клеточных и животных моделях, а эффективность и безопасность такого подхода у пациентов необходимо оценивать отдельно.
Что результаты означают для пациентов
Исследование предлагает возможное объяснение того, как размножение вируса гепатита B может запускать воспаление еще до развития выраженного повреждения печени.
Главным звеном авторы считают нарушения митохондриального дыхания и последующее накопление активных форм кислорода. Эти изменения активируют воспалительный путь Nrf2–ИЛ-6/ИЛ-8–Jak2/Stat3.
В перспективе отдельные звенья этой цепочки могут стать мишенями для лечения, направленного не только на подавление вируса, но и на предотвращение воспалительного повреждения печени.
Тем не менее антиоксидантная терапия не может рассматриваться как замена противовирусным препаратам. Современное лечение хронического гепатита B прежде всего направлено на подавление размножения вируса и снижение риска цирроза и рака печени.
Роль митохондрий в развитии болезней не ограничивается печенью: ранее ученые также связывали нарушение обмена кальция в митохондриях с окислительным стрессом и гибелью нервных клеток.
Литература
Song R., et al. Activation of the Jak2/Stat3 pathway by ROS-dependent signaling cascades initiates hepatitis B virus-induced hepatic inflammatory responses // Genes & Diseases. — 2026. — DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101857.