Китайские исследователи выяснили, каким образом низкоинтенсивный импульсный ультразвук активирует образование костной ткани, и разработали экспериментальный пептид, усиливающий этот эффект. Ключевую роль в открытом механизме играет белок Id3, который ограничивает превращение стволовых клеток в костеобразующие клетки. В экспериментах на мышах сочетание ультразвукового воздействия с подавлением активности Id3 улучшило восстановление костных дефектов. Результаты исследования опубликованы 14 сентября 2026 года в научном журнале International Journal of Oral Science.
Почему восстановление костной ткани остаётся сложной задачей
Костная ткань обладает способностью к регенерации, однако при обширных повреждениях, нарушениях кровоснабжения, остеопорозе или несращении переломов естественных восстановительных механизмов может оказаться недостаточно.
В таких случаях лечение нередко требует хирургического вмешательства, костной пластики или применения специальных биоматериалов.
Один из перспективных способов стимуляции восстановления — низкоинтенсивный импульсный ультразвук (low-intensity pulsed ultrasound, LIPUS).
В отличие от диагностического ультразвукового исследования, при котором отражённые волны используются для получения изображения тканей, LIPUS применяется для целенаправленного механического воздействия на клетки.
Ультразвуковые колебания способны активировать внутриклеточные сигнальные механизмы, участвующие в размножении, дифференцировке и восстановлении клеток.
При этом результаты клинических исследований LIPUS для ускорения сращения переломов остаются неоднозначными, а высококачественные испытания не подтвердили его значимой пользы для большинства пациентов.
Поэтому исследователи пытаются определить молекулярные механизмы, которые позволили бы сделать ультразвуковую стимуляцию более эффективной.
Как учёные обнаружили белок, тормозящий образование кости
Исследование провели специалисты Столичного медицинского университета (Capital Medical University) в Пекине совместно с сотрудниками Пекинской стоматологической больницы и лаборатории здоровья полости рта.
Работой руководили профессор Сунлин Ван (Songlin Wang) и доцент Лэй Ху (Lei Hu).
На первом этапе исследователи изучили изменения активности генов в большеберцовой кости мышей после воздействия низкоинтенсивного импульсного ультразвука.
Для этого использовали секвенирование рибонуклеиновой кислоты (РНК) — метод, позволяющий определить, какие гены становятся более или менее активными под воздействием определённого фактора.
Затем специалисты проанализировали 44 регулятора транскрипции, способных подавлять активность других генов.
Особое внимание привлёк белок Id3 — ингибитор связывания с дезоксирибонуклеиновой кислотой и дифференцировки 3 (inhibitor of DNA binding/differentiation 3).
После ультразвуковой стимуляции экспрессия Id3 значительно снижалась.
Аналогичные изменения наблюдались в мезенхимальных стволовых клетках костного мозга мышей и человека.
Эти клетки способны превращаться в остеобласты — специализированные клетки, которые формируют органический матрикс костной ткани и обеспечивают его последующую минерализацию.
Полученные результаты позволили предположить, что Id3 выполняет функцию своеобразного молекулярного тормоза, ограничивающего образование новой кости.
Что происходит, когда активность Id3 снижается
Для проверки своей гипотезы учёные использовали генетически модифицированных мышей, у которых ген Id3 был выключен.
Мезенхимальные клетки костного мозга таких животных демонстрировали более высокую способность к размножению и превращению в остеобласты.
В лабораторных условиях исследователи обнаружили повышение активности щелочной фосфатазы — одного из ранних маркеров остеогенной дифференцировки.
Кроме того, клетки активнее формировали минерализованный матрикс, что свидетельствовало об усилении процессов костеобразования.
У мышей без функционального гена Id3 также наблюдались изменения структуры костной ткани.
Компьютерная микротомография показала увеличение объёма трабекулярной кости, толщины и количества костных трабекул, а также повышение минеральной плотности костной ткани.
Когда исследователи искусственно повышали экспрессию Id3 в костной ткани с помощью рекомбинантного аденоассоциированного вирусного вектора, наблюдался противоположный эффект: показатели костеобразования снижались.
Таким образом, эксперименты подтвердили, что Id3 действительно способен ограничивать остеогенез — процесс образования новой костной ткани.
Как ультразвук включает механизм регенерации
Следующим этапом стало выяснение того, каким образом ультразвуковые колебания воздействуют на Id3.
Исследователи обнаружили сигнальный путь, объединяющий несколько внутриклеточных белков: CaN/NFATC3/Id3/E2A/BMP4.
Его работа начинается с изменения концентрации кальция внутри клетки.
Под воздействием LIPUS увеличивается содержание внутриклеточных ионов кальция (Ca²⁺), что активирует кальциневрин (CaN) — фермент, участвующий в передаче кальций-зависимых сигналов.
Кальциневрин способствует активации белка NFATC3, который перемещается в клеточное ядро и регулирует работу определённых генов.
В результате активность гена Id3 уменьшается.
Это ослабляет тормозящее воздействие Id3 на другой регулятор транскрипции — E2A.
Освободившийся E2A получает возможность активнее взаимодействовать с регуляторной областью гена BMP4.
BMP4 (bone morphogenetic protein 4) — костный морфогенетический белок 4, который участвует в развитии скелета, дифференцировке остеобластов и регуляции образования костной ткани.
Повышение активности BMP4 запускает последующие сигналы с участием белков SMAD1/5.
Они, в свою очередь, способствуют активации остеогенных факторов транскрипции RUNX2 и Osterix (OSX), необходимых для формирования зрелых костеобразующих клеток.
Таким образом, исследователи установили последовательность молекулярных событий, связывающую механическое ультразвуковое воздействие с активацией генетической программы остеогенеза.
Эксперимент подтвердил роль сигнального пути BMP4
Чтобы проверить, насколько важен обнаруженный механизм, исследователи использовали вещество DMH-1, подавляющее сигнальную активность костных морфогенетических белков.
При блокировании BMP-сигнализации ультразвуковая стимуляция переставала вызывать ожидаемую активацию белков SMAD1/5.
Одновременно снижалась активность факторов RUNX2 и Osterix.
Это подтвердило, что BMP4-зависимый сигнальный путь является одним из ключевых механизмов, через которые LIPUS стимулирует остеогенную дифференцировку.
По мнению авторов, именно взаимодействие между Id3 и E2A представляет перспективную мишень для усиления восстановительного действия ультразвука.
Новый пептид усилил восстановление костных дефектов у мышей
После установления молекулярного механизма исследователи разработали экспериментальный пептид rID3.
Пептиды представляют собой короткие цепочки аминокислот, способные взаимодействовать с определёнными белками и изменять их функциональную активность.
Разработанный rID3 предназначен для нарушения взаимодействия между Id3 и E2A.
Таким образом, вместо полного выключения гена Id3 исследователи предложили воздействовать на конкретный механизм, через который этот белок подавляет остеогенез.
В экспериментах сочетание rID3 с низкоинтенсивным импульсным ультразвуком усиливало образование костной ткани.
Особенно важные результаты были получены на мышиных моделях костных дефектов черепа.
Комбинированное воздействие способствовало более выраженному восстановлению повреждённых участков по сравнению с ультразвуковой стимуляцией без дополнительного ингибирования Id3.
Авторы рассматривают это как экспериментальное подтверждение того, что направленное воздействие на внутриклеточные регуляторы может усиливать регенеративный потенциал ультразвука.
Что такое соногенетика и чем она отличается от обычного ультразвука
Исследователи относят разрабатываемый подход к соногенетике (sonogenetics).
Это направление биомедицины объединяет ультразвуковое воздействие с методами молекулярной биологии и генетической инженерии для управления активностью определённых клеток.
Главное преимущество ультразвука заключается в возможности воздействовать на ткани без хирургического доступа.
Однако сам по себе ультразвук активирует множество клеточных процессов, и далеко не все они одинаково полезны для восстановления повреждённой ткани.
Соногенетические подходы предполагают повышение избирательности такого воздействия за счёт молекулярных мишеней.
В рассматриваемом исследовании этой мишенью стал белок Id3, регулирующий активность остеогенного сигнального пути BMP4.
При этом разработанная комбинация LIPUS и rID3 ещё не является готовой клинической соногенетической технологией: способ доставки пептида, его тканевая избирательность и безопасность требуют дальнейшей проверки.
Сможет ли новый метод заменить костную пластику
В перспективе исследователи рассматривают возможность применения подобных технологий для восстановления костных дефектов.
Особый интерес они могут представлять для челюстно-лицевой хирургии и стоматологии, где приходится сталкиваться с недостаточным объёмом костной ткани после травм, операций и удаления зубов.
Теоретически усиление местного остеогенеза могло бы улучшить восстановление костных дефектов и сократить потребность в некоторых инвазивных вмешательствах.
Однако на сегодняшний день такие возможности остаются предположениями.
Для их подтверждения необходимо провести дополнительные исследования на крупных животных, определить оптимальные параметры ультразвукового воздействия и оценить безопасность длительного подавления активности Id3.
Кроме того, предстоит выяснить, не сопровождается ли стимуляция костеобразования нежелательными эффектами в окружающих тканях.
Это особенно важно, поскольку белки семейства Id участвуют не только в остеогенезе, но и в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток других типов.
Почему результаты пока нельзя переносить на пациентов
Несмотря на перспективность открытия, исследование имеет несколько принципиальных ограничений.
Прежде всего, экспериментальная эффективность сочетания LIPUS и rID3 изучалась на клеточных моделях и животных. Клинических испытаний новой комбинации у человека пока не проводилось.
Кроме того, увеличение минеральной плотности и объёма новообразованной костной ткани не всегда означает полноценное восстановление её механической прочности.
Для оценки терапевтической эффективности необходимо определить, насколько новая костная ткань способна выдерживать физиологические нагрузки и обеспечивает ли лечение устойчивое функциональное восстановление.
Существует и ещё одно важное обстоятельство.
В 2017 году в журнале The BMJ были опубликованы клинические рекомендации, основанные на систематическом обзоре рандомизированных исследований низкоинтенсивного импульсного ультразвука.
Авторы пришли к выводу, что LIPUS практически не влияет на клинически значимые результаты лечения переломов, включая сроки восстановления функции, уменьшение боли и рентгенологическое сращение костей.
Поэтому сама по себе активация остеогенных сигнальных путей в лабораторных условиях ещё не доказывает пользу ультразвуковой терапии для пациентов.
Новая работа предлагает иной подход — сочетание механической стимуляции с адресным воздействием на молекулярный регулятор, — но его клиническую эффективность ещё предстоит подтвердить.
Что открытие означает для регенеративной медицины
Главная ценность исследования заключается в раскрытии ранее недостаточно изученного механизма, через который механическое воздействие ультразвука может управлять образованием костной ткани.
Учёные показали, что белок Id3 ограничивает остеогенез, а снижение его активности способствует включению сигнального пути BMP4 и дифференцировке клеток в остеобласты.
Создание пептида rID3 позволило не только подтвердить эту гипотезу, но и продемонстрировать возможность целенаправленного усиления регенерации кости в доклинических моделях.
Если дальнейшие исследования подтвердят безопасность и эффективность подхода, он может стать основой для разработки новых методов лечения сложных костных дефектов.
При этом важно, что регуляция образования кости должна оставаться строго контролируемой. Ранее издание МКБ-11 рассказывало, как определённые иммунные клетки могут одновременно способствовать восстановлению тканей и вызывать патологическое окостенение.
Таким образом, новая работа расширяет понимание молекулярных механизмов регенерации и открывает перспективы для разработки комбинированных методов восстановления костной ткани. Однако до их применения в клинической практике потребуются дополнительные исследования.
Литература
- Liu H., Xu Y., Wang X., Liu M., Wang J., Na S., Wang X., Wang S., Hu L. ID3-directed sonogenetics to enhance osteogenesis and bone defect healing // International Journal of Oral Science. — 2026. — Vol. 18, No. 1. — Article 62. — DOI: 10.1038/s41368-026-00456-1.
- Poolman R. W., Agoritsas T., Siemieniuk R. A. C., et al. Low intensity pulsed ultrasound (LIPUS) for bone healing: a clinical practice guideline // The BMJ. — 2017. — Vol. 356. — Article j576. — DOI: 10.1136/bmj.j576.
- Schandelmaier S., Kaushal A., Lytvyn L., et al. Low intensity pulsed ultrasound for bone healing: systematic review of randomized controlled trials // The BMJ. — 2017. — Vol. 356. — Article j656. — DOI: 10.1136/bmj.j656.