Новые изображения ключевого фермента коронавируса тяжёлого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) могут помочь в разработке более эффективных препаратов против коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19).
Исследовательская группа под руководством Яна Яна (Yang Yang), научного сотрудника Университета штата Айова (Iowa State University), изучила, как вирусный фермент взаимодействует с рибонуклеиновой кислотой (РНК) — молекулой, с помощью которой SARS-CoV-2 хранит и копирует свою генетическую информацию. Работа опубликована в журнале Nature Communications.
Почему часть противовирусных препаратов работает слабее, чем ожидалось
Многие противовирусные препараты устроены как «ложные кирпичики» для вирусной РНК. Их называют нуклеотидными аналогами: они похожи на настоящие строительные элементы генетического материала, поэтому вирус может случайно встроить их в новую копию своей РНК.
Идея проста: если вирус вставляет неправильный элемент, копирование должно остановиться или пойти с ошибками. Так действуют, например, ремдесивир, софосбувир и бемнифосбувир.
Но у коронавирусов есть важная защита — фермент экзорибонуклеаза (ExoN). Его можно представить как «корректора ошибок»: он находит неправильные фрагменты в вирусной РНК и удаляет их. Из-за этого некоторые нуклеотидные аналоги против SARS-CoV-2 оказываются менее эффективными, чем можно было бы ожидать.
Учёные получили изображение почти на уровне отдельных атомов
Команда использовала криоэлектронную микроскопию — метод, при котором биологические образцы быстро замораживают и изучают с помощью электронного пучка. Это позволяет увидеть форму крупных молекулярных комплексов почти в атомных деталях.
По словам Яна Яна (Yang Yang), изображения достигли разрешения 2,4 ангстрема. Ангстрем — очень малая единица длины: один ангстрем равен одной стомиллионной части сантиметра. Для сравнения, размеры многих атомов составляют примерно 1–3 ангстрема.
Такой уровень детализации позволил увидеть, какие именно участки противовирусных молекул взаимодействуют с вирусным ферментом и почему одни препараты легче удаляются из РНК, а другие могут сопротивляться этому процессу лучше.
Что происходит с РНК после встраивания препарата
Исследователи показали, что после включения нуклеотидного аналога меняется поведение вирусной РНК. Она слабее удерживается ферментом, который копирует вирусный геном, и становится более заметной для экзорибонуклеазы.
Иными словами, препарат сначала должен нарушить копирование вируса, но одновременно может сделать изменённую РНК более удобной мишенью для вирусного «корректора». Тогда ExoN удаляет ошибочный фрагмент, и вирус частично избегает действия лекарства.
Это объясняет, почему эффективность нуклеотидных аналогов против коронавирусов ограничена: препарат должен не только попасть в вирусную РНК, но и пережить проверку ферментом-корректором.
Как это может помочь создать новые лекарства
Авторы считают, что новые данные подсказывают два возможных направления.
Первое — изменить структуру нуклеотидного аналога так, чтобы после его встраивания ExoN не мог легко распознать и удалить этот участок РНК.
Второе — наоборот, использовать связывание с ExoN против самого фермента: заставить его прочно взаимодействовать с изменённой РНК, но при этом перейти в неактивное состояние. В таком случае фермент был бы «занят», но не мог бы выполнять свою обычную работу.
Пока это не готовое лечение, а молекулярная основа для будущей разработки препаратов. Но для фармакологии такие данные важны: они показывают не только то, что лекарство действует или не действует, а почему именно это происходит.
Почему это важно для пациентов
Для обычного пациента главный смысл исследования в том, что борьба с вирусами часто упирается в очень точные молекулярные детали. Иногда препарат выглядит перспективным, но вирус имеет встроенный механизм защиты. Если этот механизм понять, можно целенаправленно улучшать уже существующие лекарства или искать среди доступных препаратов те, которые лучше выдерживают вирусную «проверку».
Ян Ян (Yang Yang) отметил, что создание полностью нового поколения нуклеотидных аналогов потребует большого объёма испытаний. Поэтому более быстрым путём может быть поиск уже существующих препаратов, которые устойчивее к действию ExoN.
Важно и другое: такие исследования не означают, что людям следует самостоятельно принимать противовирусные средства или использовать препараты вне показаний. Речь идёт о лабораторной и структурной работе, которая помогает учёным понять слабые места вируса и подготовить почву для клинических испытаний.
COVID-19 остаётся заболеванием с разными последствиями для организма, включая возможные длительные нарушения после тяжёлой инфекции; ранее МКБ-11 писал о том, что воспаление ствола мозга может быть связано с длительным течением коронавирусной инфекции.
Литература
Liu, C., et al. Mechanism of SARS-CoV-2 resistance to nucleotide analog-based antivirals // Nature Communications. 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-68304-8.
Iowa State University. Atomic-level images could improve future COVID-19 antiviral drug design. 2026.