ИИ раскрывает скрытые генетические центры управления, управляющие болезнью Альцгеймера

Результаты опубликованы в журнaле Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association.

Новый взгляд на генетику Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера — ведущая причина деменции. Хотя несколько генов, таких как APOE и APP, уже ассоциированы с болезнью, учёные до сих пор не понимали, как эти и другие гены влияют на механизмы развития болезни и какие из них являются активными драйверами патологических изменений.

Чтобы ответить на этот вопрос, международная исследовательская группа разработала ИИ-платформу SIGNET— систему машинного обучения, созданную для выявления причинно-следственных связей между генами, а не только корреляций, которые показывают, какие гены «двигаются вместе».

Как SIGNET работает

SIGNET объединяет данные из:

• одноклеточного РНК-секвенирования (single-cell RNA-seq),
• полногеномного секвенирования ДНК,
• мощные вычислительные алгоритмы.

Это позволило исследователям построить генетические сети управления для шести основных типов клеток головного мозга. Такой подход позволяет определить, какие гены действительно влияют на активность других, а не просто участвуют в одних и тех же процессах.

«Центры управления» в нейронах

Анализ данных мозга от 272 участников долгосрочных когортных исследований (Religious Orders Study и Rush Memory and Aging Project) показал:

• Наибольшие нарушения генетических сетей происходят в возбуждающих нейронах, клетках, ответственных за передачу активирующих сигналов.
• SIGNET выявил почти 6 000 причинно-следственных взаимодействий между генами в этих клетках, что свидетельствует о серьёзной «перепрошивке» генетических цепей при прогрессировании болезни.
• Были обнаружены сотни «хаб-генов» — центральных регуляторов, которые оказывают влияние на многочисленные другие гены и могут играть ключевую роль в патологических изменениях мозга.

Некоторые из этих генов ранее не рассматривались как ключевые мишени, но теперь выглядят особенно перспективными для диагностики и терапии.

APP и другие известные гены в новом свете

Интересно, что известный ген APP, несмотря на его связь с образованием β-амилоида, проявил себя не только как компонент патологических белковых агрегатов, но и как центральный регулятор активности других генов, особенно в тормозных нейронах. Это открывает новый взгляд на механизмы, через которые известные генетические факторы участвуют в развитии болезни.

Проверка и перспективы

Чтобы убедиться, что полученные сети действительно отражают биологические механизмы, учёные подтвердили результаты на независимом наборе образцов мозга. Эта проверка повышает уверенность, что выявленные причинно-следственные связи действительно имеют отношение к болезни Альцгеймера, а не являются artefactами анализа.

Что это значит для диагностики и терапии

Обнаруженные хаб-гены и регуляторные сети — это не просто красиво построенные графы. Они могут стать:

• маркерами для ранней диагностики,
• мишенями для разработки новых лекарств,
• основой для понимания, какие именно генетические механизмы стоит «тормозить» или «включать» в терапии.

Такие карты управления могут также использоваться для анализа других сложных болезней, включая рак, аутоиммунные расстройства и психические расстройства.

Почему это важно

Результаты показывают, что болезнь Альцгеймера — это не просто накопление амилоидных бляшек или потеря нейронов. Это глубокая перестройка генетических сетей, ведущая к разрушению когнитивных функций.

Это открытие дополняет результаты других работ о ранней диагностике и предикторах нейродегенеративных заболеваний — например, о том, как простой 3-минутный тест может помочь выявить болезнь Альцгеймера на ранней стадии, что особенно важно для своевременного вмешательства и управления заболеванием: «Тест на 3 минуты поможет выявить Альцгеймер на ранней стадии».

Источник