В течение долгого времени было известно, что щитовидная железа является сильным регулятором метаболизма организма, что делает ее ключом ко многим состояниям здоровья. Но молекулярные детали того, как гормон щитовидной железы действует на клетки в организме, не были полностью изучены. Теперь исследователи из Пенсильванского университета (University of Pennsylvania) сделали большой шаг к разрешению данной загадки, показав, что он работает не как прямой переключатель, а скорее как диммер. Результаты исследования опубликованы в научном журнале Genes & Development.
Как действуют гормоны щитовидной железы?
Биологам известно, что в клетках, где гормон щитовидной железы регулирует обмен веществ, он действует в ядре клетки, повышая активность одних генов и снижая активность других. Детали того, как гормон контролирует активность генов, были в неизвестны из-за технических препятствий, которые затрудняли их изучение. Исследователи смогли преодолеть многие из этих технических препятствий, чтобы получить ясную картину основных механизмов действия тиреоидных гормонов.
«В этом исследовании мы смогли показать, что гормон щитовидной железы не просто включает или выключает метаболизм, как предполагает каноническая модель, но вместо этого более тонко сдвигает баланс между подавлением и усилением активности генов», — заявляет исследователь Митчелл Лазар (Mitchell Lazar). «И все же, как известно людям с гипотиреозом, недостаток тиреоидных гормонов может оказывать глубокое воздействие на организм».
Заболевания щитовидной железы, в том числе гипотиреоз, гипертиреоз и эндемический зоб, были описаны с тех пор, как появились врачи. Производимая щитовидной железой молекула тироксина была идентифицирована в 1914 году.
Эндокринологи давно признали, что гормон щитовидной железы является важным регулятором метаболизма, недостаточность которого может привести не только к очевидным заболеваниям щитовидной железы, но и к увеличению веса и связанными с этим метаболическими состояниями, включая диабет, высокий уровень холестерина и жировую болезнь печени. Таким образом, механизм действия гормона, если его понять, может стать лекарственной мишенью огромной ценности для медицины.
Но хотя ученые уже почти 40 лет знают, что тиреоидный гормон действует в клеточном ядре, контролируя активность генов, связываясь со специальными белками, называемыми рецепторами тиреоидных гормонов, как все это работает, остается загадкой — в основном потому, что взаимодействие тиреоидного гормона и его рецепторов было трудно изучить. Помимо других проблем, рецепторы обычно вырабатываются в относительно небольших количествах в клетках, и ученым не хватало возможности отметить их связи на ДНК — и увидеть, как они отличаются, когда присутствует гормон щитовидной железы.
Материалы и методы исследования
В новом исследовании ученые разработали модель мыши, в которой специальная метка была добавлена к TRβ, главному рецептору тиреоидного гормона в печени, где происходят некоторые из наиболее важных метаболических эффектов тиреоидного гормона. Исследователи использовали эту метку для маркировки тысяч мест на ДНК, где TRß связывается, как в состоянии, когда гормон щитовидной железы присутствовал и мог связываться с TRß, так и когда гормон в значительной степени отсутствовал. С помощью этих и других экспериментов команда предоставила убедительные доказательства того, что гормон щитовидной железы работает с TRβ неожиданно тонким образом.
Результаты научной работы
Когда гормон щитовидной железы связывается с определенным участком спиральной ДНК в ядре, TRβ усиливает или подавляет активность близлежащего гена. Для этого он образует комплексы с другими белками, называемыми коактиваторами и ко-репрессорами. Исследователи показали, что когда тиреоидный гормон связан с TRβ, он может изменить баланс этих связанных белков-регуляторов в пользу большей активации генов в одних участках и большей репрессии генов в других. Это контрастирует с предыдущими моделями функции тиреоидного гормона / TRβ, в которых тиреоидный гормон оказывает более абсолютное, переключающее влияние на активность генов.
Исследователи признают, что необходимо проделать большую работу, чтобы выяснить, почему связывание тиреоидного гормона с TRβ снижает активность генов в одних участках ДНК и увеличивает активность генов в других. Но они видят в новых открытиях значительный прогресс в понимании основного процесса в биологии — процесса, который будущие лекарства, возможно, смогут точно нацелить на лечение различных метаболических заболеваний.
Авторы другого исследования выяснили, как функция щитовидной железы влияет на проблемы с сердцем, связанные со стрессом.
Ведущий специалист отдела организации клинических исследований, терапевт, врач ультразвуковой диагностики АО «СЗМЦ» (г. Санкт-Петербург), главный редактор, учредитель сетевого издания Medical Insider, а также автор статей
E-mail для связи – [email protected];
