Темозоломид при глиобластоме может работать лучше в определённое время суток

Время лечения при глиобластоме может иметь большее значение, чем считалось раньше. Исследователи из Вашингтонского университета в Сент-Луисе (Washington University in St. Louis) показали, что чувствительность опухоли к темозоломиду, одному из стандартных противоопухолевых препаратов при этом заболевании, меняется в течение суток.

Работа опубликована в журнале Journal of Neuro-Oncology. Она посвящена глиобластоме — агрессивной опухоли головного мозга, которая плохо поддаётся лечению и часто возвращается после терапии.

Почему темозоломид действует не всегда

Темозоломид повреждает ДНК опухолевых клеток. Но у глиобластомы есть один из важных механизмов защиты — фермент MGMT, или O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза. Он помогает клеткам устранять повреждения ДНК и тем самым снижает эффективность препарата.

В клинической практике большое значение имеет метилирование промотора гена MGMT. Если этот участок метилирован, ген работает слабее, фермента становится меньше, и опухоль обычно лучше отвечает на темозоломид.

Новое исследование добавляет важную деталь: метилирование MGMT и количество самого белка MGMT могут колебаться в течение суток. Поэтому чувствительность опухоли к лечению тоже может зависеть от времени.

Биопсия утром и вечером может дать разные ответы

Команда проанализировала пятилетние данные биопсий пациентов с глиобластомой. Исследователей интересовало, влияет ли время забора ткани на результат оценки метилирования MGMT.

Оказалось, что утренние биопсии чаще оценивались как метилированные. Это важно, потому что такой показатель используется при диагностике и прогнозировании ответа на лечение.

Иными словами, опухоль может выглядеть молекулярно «более чувствительной» к темозоломиду утром и иначе — в другое время суток. Авторы называют такой подход хронодиагностикой: оценкой опухоли с учётом биологических часов организма.

Почему утро может быть лучшим временем для терапии

Исследователи также изучили суточные изменения MGMT в опухолевых клетках и образцах глиобластомы пациентов. Затем они построили математическую модель, чтобы предсказать, когда темозоломид получает наибольшее «окно возможностей».

Модель показала: препарат может быть особенно эффективен, если его принимать вскоре после пика уровня MGMT. На первый взгляд это звучит неожиданно. Но темозоломиду нужно несколько часов, чтобы вызвать повреждение ДНК и запустить гибель клетки. Если после пика активность системы восстановления начинает снижаться, у препарата появляется более длительный период, когда опухолевые клетки хуже исправляют повреждения.

По данным авторов, это согласуется с наблюдением, что темозоломид может действовать лучше при утреннем приёме.

Хрономедицина не так проста, как кажется

Идея подбирать лечение по времени суток выглядит простой: дать препарат тогда, когда опухоль наиболее уязвима. Но на практике всё сложнее. Суточные ритмы у людей различаются, на них влияют сон, освещение, режим работы, болезнь, сопутствующие препараты и общее состояние пациента.

Кроме того, важно учитывать дозу и фармакологию самого лекарства: когда оно всасывается, когда достигает нужной концентрации и когда вызывает повреждение ДНК в клетках опухоли.

Поэтому авторы подчёркивают роль математического моделирования. Оно помогает не полагаться только на интуицию, а рассчитывать наиболее вероятное время максимальной чувствительности опухоли.

Не только темозоломид

Исследователи считают, что такой подход может оказаться важным и для других средств, применяемых при глиобластоме. В частности, они планируют изучать сигнальные пути, которые могут усиливать или подавлять рост опухоли в разное время суток.

Один из примеров — дексаметазон, который используют для уменьшения отёка головного мозга. Если некоторые препараты в определённые часы не только помогают контролировать симптомы, но и нежелательно влияют на рост опухоли, расписание лечения придётся оценивать особенно внимательно.

Пока эти данные не означают, что пациентам следует самостоятельно менять время приёма темозоломида. Любые изменения схемы лечения должны обсуждаться с лечащим онкологом. Но исследование показывает: при глиобластоме важны не только молекулярные особенности опухоли и выбор препарата, но и биологическое время. Сходная проблема лекарственной устойчивости обсуждалась и в материале о том, как учёные нашли способ повысить эффективность химиотерапии при лечении глиобластомы.

Литература

Gonzalez-Aponte M. F., Huang Y., Leidig W. A. et al. Circadian variation in MGMT promoter methylation and expression predicts sensitivity to temozolomide in glioblastoma // Journal of Neuro-Oncology. 2026. Vol. 176. Article 36. DOI: 10.1007/s11060-025-05242-3.