Во время восстановления после одной анестезии кетамином у самок мышей микроглия активнее взаимодействовала с нейронами и участвовала в перестройке связей между ними. У самцов такой реакции исследователи не наблюдали. Результаты указывают на биологические различия в ответе мозга на препарат, но пока не доказывают, что кетамин по-разному лечит депрессию у женщин и мужчин.
Кетамин применяют для общей анестезии и обезболивания. В меньших дозах его также используют в специализированной помощи при депрессии, которая не отвечает на стандартное лечение. Препарат изменяет передачу сигналов между нервными клетками, однако многие механизмы его действия на мозг остаются недостаточно изученными.
Новую работу провела международная группа исследователей при участии Института Аллена (Allen Institute). Результаты опубликованы в научном журнале Science Advances.
Иммунные клетки мозга приблизились к нейронам
Исследователи наблюдали за мозгом мышей во время восстановления после анестезии кетамином. Основное внимание они уделяли микроглии — иммунным клеткам центральной нервной системы.
Микроглия постоянно обследует окружающую ткань с помощью многочисленных отростков. Эти клетки удаляют повреждённые структуры, участвуют в воспалительной реакции и помогают поддерживать нормальную работу нейронных сетей.
У самок мышей после кетамина отростки микроглии начинали дольше контактировать с соседними нейронами. Одновременно происходило удаление части внеклеточного матрикса — сети белков и других молекул, которая окружает клетки и поддерживает структуру ткани.
Освободившееся пространство позволяло формироваться и перестраиваться синапсам — контактам, через которые нейроны передают друг другу сигналы. В результате повышалась нейропластичность, то есть способность нервной системы изменять свои связи в ответ на внешние воздействия.
У самцов мышей исследователи подобной реакции не обнаружили. Это не обязательно означает, что кетамин вообще не влиял на пластичность их мозга: возможно, перестройка происходила позже или была связана с другими клеточными механизмами.
Реакцию запустил гормон стресса
Во время выхода из анестезии у животных повышалось содержание кортикостерона — одного из основных гормонов стрессовой реакции у мышей.
У самок кортикостерон усиливал активность гена Fkbp5 в микроглии. Этот ген содержит инструкцию для образования белка, который помогает клеткам отвечать на гормональные сигналы стресса. После его активации микроглия начинала теснее взаимодействовать с нейронами, что сопровождалось перестройкой синапсов.
Для поиска этого механизма специалисты проанализировали активность генов в отдельных клеточных ядрах. Такой подход позволил увидеть, какие молекулярные процессы включались именно в микроглии самок, но отсутствовали у самцов.
По словам старшего автора исследования Сандры Зигерт (Sandra Siegert), различия оказались неожиданными. Она отметила, что влияние лекарственных средств на мужской и женский организм необходимо учитывать при выборе лечения и разработке новых препаратов.
Нейропластичность не всегда означает пользу
Образование новых связей между нейронами часто описывают как положительный процесс. Оно необходимо для обучения, памяти, восстановления после повреждений и адаптации мозга к новым условиям.
Однако нейропластичность должна оставаться сбалансированной. Как чрезмерная, так и недостаточная перестройка нервных сетей может сопровождать психические и неврологические расстройства.
Директор отдела молекулярной генетики Босилька Тасич (Bosiljka Tasic) подчеркнула, что исследователям важно научиться усиливать полезную пластичность, не запуская неадаптивные изменения. Это особенно актуально для препаратов, которые рассматриваются как быстродействующие средства против депрессии.
Полученные данные позволяют предположить, что белок, образующийся при активации гена Fkbp5, может стать одной из молекулярных мишеней для управления пластичностью мозга. Но такая возможность пока существует только на уровне экспериментальной гипотезы.
Что результаты означают для пациентов
Исследование проводилось на мышах и описывало восстановление после однократной анестезии. Учёные не проверяли, различается ли антидепрессивное действие кетамина у женщин и мужчин, и не оценивали оптимальные дозы препарата для людей разного пола.
Кроме того, гормональная система, работа микроглии и обмен лекарственных средств у человека отличаются от процессов в организме мыши. Поэтому результаты нельзя использовать как основание для изменения назначенного лечения.
Работа прежде всего показывает, почему в доклинических исследованиях необходимо изучать животных обоих полов. Если эксперименты проводят преимущественно на самцах, исследователи могут пропустить важные механизмы действия лекарства.
Ранее учёные также описали несколько возможных механизмов быстрого антидепрессивного действия кетамина. Новые данные дополняют эту картину, указывая на возможное участие микроглии, гормонов стресса и биологического пола.
Литература
Venturino A., Alamalhoda M., Negrello T., Jin K., van Velthoven C. T. J., Cubero R. J. A., Yeung J., Koppensteiner P., Tasic B., Siegert S. Corticosterone-linked microglial activity underpins sexually dimorphic neuroplasticity after ketamine anesthesia // Science Advances. — 2026. — DOI: 10.1126/sciadv.adz6517.