Нарушение работы не одного, а сразу нескольких генов может приводить к развитию эпилептических приступов. Новый механизм связывает клеточный каркас нейронов, работу митохондрий и передачу возбуждающих сигналов в головном мозге. Открытие может помочь объяснить часть случаев эпилепсии, при которых стандартное генетическое обследование не выявляет причины заболевания.
Исследование провели специалисты Медицинского колледжа Бейлора (Baylor College of Medicine). Результаты опубликованы в журнале The Journal of Clinical Investigation.
Почему генетическую причину эпилепсии удаётся найти не всегда
Эпилепсия — это неврологическое заболевание, при котором у человека возникают повторные непровоцируемые приступы. По оценке авторов работы, с эпилепсией живут около 50 миллионов человек во всём мире — примерно один из 130 жителей планеты.
Учёные уже обнаружили более тысячи генов, отдельные нарушения которых способны вызывать эпилепсию. Однако более чем у половины пациентов с предполагаемой наследственной формой заболевания генетический диагноз установить не удаётся.
«Традиционно исследователи искали один повреждённый ген, который мог бы объяснить заболевание. Наши результаты показывают, что в некоторых случаях причиной может быть определённое сочетание двух или, возможно, большего числа генетических вариантов», — отметил старший автор исследования Хьюго Беллен (Hugo Bellen).
Такой механизм называют дигенным: заболевание развивается или становится более вероятным только при одновременном нарушении двух генов. По отдельности каждый из вариантов может не вызывать выраженных симптомов.
В центре исследования оказался клеточный белок актин
Большинство хорошо изученных генов эпилепсии связано с чрезмерной активностью синапсов — участков, через которые нервные клетки передают друг другу сигналы. Авторы новой работы сосредоточились на другой группе генов, участвующих в регуляции актина.
Актин — это белок, образующий внутри клетки тонкие нити. Они входят в состав цитоскелета — внутреннего каркаса, который поддерживает форму клетки, помогает ей перемещаться и обеспечивает перенос различных веществ.
В нервных клетках актин также участвует в работе отростков и межклеточных соединений. Формирование и перестройку актиновых нитей контролирует множество генов.
Ранее Шэньчжао Лу (Shenzhao Lu) и его коллеги связали повреждающие варианты гена TIAM1 с неврологическим нарушением, сопровождающимся эпилептическими приступами. Белок TIAM1 в больших количествах присутствует в нейронах и помогает регулировать образование актиновых нитей.
Что показали опыты на плодовых мушках
Чтобы понять, как нарушение TIAM1 может вызывать приступы, исследователи использовали лабораторных плодовых мушек. Соответствующий ген у них называется sif.
У мушек с повреждённым sif возникали судорожные приступы. Актиновые нити в их нейронах были короче обычных и скапливались в плотные группы. Подобные изменения учёные наблюдали также в клетках человека.
При этом нарушение затрагивало не все нервные клетки. Наиболее выраженные изменения обнаружили в возбуждающих нейронах, которые выделяют глутамат.
Глутамат — один из главных возбуждающих передатчиков нервной системы. Он помогает нейронам передавать сигналы, но чрезмерная глутаматная активность может способствовать возникновению приступов.
Первоначально исследователи предполагали, что дефект актина изменит строение нейронов или нарушит их связи. Однако нервные клетки мутантных мушек внешне почти не отличались от нормальных. Главной особенностью оказалась их чрезмерная электрическая активность.
Повреждение актина изменило работу митохондрий
Авторы обратили внимание, что актин участвует не только в поддержании клеточной структуры, но и в делении митохондрий.
Митохондрии — это внутриклеточные структуры, вырабатывающие большую часть энергии, необходимой клетке. В нейронах с нарушенными актиновыми нитями митохондрий оказалось больше, но они были меньше нормальных.
Такая картина указывает на усиленное дробление митохондрий. Одновременно они работали активнее и вырабатывали повышенное количество активных форм кислорода.
Активные формы кислорода — это химически активные соединения, которые в небольших количествах участвуют в нормальной работе клеток. Однако их избыток вызывает окислительное повреждение белков, жиров и дезоксирибонуклеиновой кислоты.
По данным исследователей, избыток активных форм кислорода усиливал передачу сигналов с участием глутамата. В результате возбуждающие нейроны становились чрезмерно активными, что повышало вероятность приступов.
Учёные назвали обнаруженную последовательность событий путём «актин — митохондрии — глутамат».
Экспериментальные препараты уменьшали приступы
Исследователи проверили, можно ли воздействовать на отдельные звенья нового механизма.
Препарат Mdivi-1, подавляющий чрезмерное дробление митохондрий, значительно уменьшал число приступов у мушек с повреждённым геном sif.
Другое экспериментальное соединение — N-ацетилцистеина амид, сокращённо NACA, — снижало уровень активных форм кислорода. На фоне лечения у мушек уменьшались как судорожные проявления, так и чрезмерная передача глутаматных сигналов.
Эти результаты пока нельзя переносить непосредственно на пациентов. Опыты проводились на плодовых мушках и клеточных моделях, а эффективность и безопасность такого лечения у людей не изучались.
Риск может зависеть от сочетания генов
Следующим этапом стало изучение сочетаний генетических вариантов. Авторы показали, что одновременное нарушение двух генов пути «актин — митохондрии — глутамат» может вызывать приступы или повышать склонность к ним.
У людей с эпилепсией неустановленного происхождения повреждающие варианты генов этого пути встречались чаще, чем у людей без заболевания. Затем учёные воспроизвели некоторые обнаруженные у пациентов сочетания генов у плодовых мушек.
Многие комбинации действительно повышали восприимчивость к приступам.
Это означает, что при расшифровке результатов генетического обследования может быть недостаточно искать единственный явно болезнетворный вариант. В некоторых случаях необходимо оценивать взаимодействие нескольких изменений, каждое из которых по отдельности выглядит недостаточно значимым.
Что открытие может изменить для пациентов
Новая работа предлагает возможное объяснение части «нераскрытых» случаев эпилепсии. В будущем анализ сочетаний генов может повысить точность диагностики у пациентов, которым не удалось установить причину заболевания стандартными методами.
Кроме того, путь «актин — митохондрии — глутамат» содержит несколько потенциальных лечебных мишеней. Теоретически воздействие на деление митохондрий, образование активных форм кислорода или чрезмерную глутаматную передачу может уменьшать склонность к приступам.
Однако пока речь идёт о фундаментальном исследовании. Необходимы дополнительные эксперименты на моделях млекопитающих, а затем клинические исследования с участием людей.
О других исследованиях генетических механизмов нарушений нервной системы можно прочитать в материале «Синдром Дауна меняет развитие мозга ещё до рождения».
Литература
Lu S., et al. Epilepsy-associated digenic variants affecting an actin–mitochondria–glutamate pathway promote seizure susceptibility // Journal of Clinical Investigation. 2026. DOI: 10.1172/JCI198696.