Исследователи разрабатывают новый класс экспериментальных препаратов, которые мешают опухолевым клеткам восстанавливать повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты. Предполагается, что такой подход сможет повысить эффективность лучевой терапии рака лёгкого и в перспективе позволит применять меньшие, более безопасные дозы облучения. Однако пока речь идёт о доклинической разработке, а не о готовом методе лечения.
Проект ведут специалисты Университета Уэйна и Медицинской школы Университета Индианы. Работу поддержал Национальный институт рака США: исследовательская группа получила продлённое финансирование в размере 3,2 миллиона долларов.
Учёные сосредоточились на комплексе белков Ku70/80 — одном из первых участников клеточной системы восстановления разорванной дезоксирибонуклеиновой кислоты. Экспериментальные соединения должны помешать этому комплексу распознать повреждение и тем самым лишить опухоль возможности быстро устранить последствия лечения.
Как лучевая терапия повреждает опухолевые клетки
Лучевая терапия действует главным образом за счёт повреждения дезоксирибонуклеиновой кислоты, сокращённо ДНК, внутри клеток.
Особенно опасны двуцепочечные разрывы, при которых одновременно повреждаются обе нити молекулы ДНК. Если клетка не может правильно восстановить такой дефект, она прекращает делиться или погибает.
Химиотерапевтические препараты также могут повреждать ДНК напрямую либо создавать условия, при которых разрывы возникают во время деления клетки.
Однако опухолевые клетки нередко обладают очень активными системами восстановления. Они устраняют часть повреждений, переживают лечение и продолжают размножаться.
Именно способность опухоли восстанавливать ДНК может стать одной из причин устойчивости к лучевой и лекарственной терапии.
Что представляет собой система DNA-PK
В центре новой разработки находится ДНК-зависимая протеинкиназа, сокращённо DNA-PK.
Это фермент, участвующий в одном из главных способов восстановления двуцепочечных разрывов ДНК — негомологичном соединении концов.
При таком восстановлении клетка соединяет два повреждённых конца молекулы без использования неповреждённой копии в качестве образца. Процесс происходит быстро, хотя иногда сопровождается небольшими ошибками.
Система включает несколько белков. Сначала комплекс Ku70/80 связывается с оборванными концами ДНК. Затем он привлекает каталитическую часть DNA-PK и другие компоненты, которые обрабатывают и соединяют повреждённые участки.
Опухолевые клетки могут особенно сильно зависеть от этого пути, поскольку быстрое деление и противоопухолевое лечение постоянно создают новые повреждения ДНК.
Почему существующие ингибиторы могут повреждать нормальные ткани
DNA-PK давно рассматривается как перспективная мишень для лечения рака. Несколько препаратов, подавляющих этот фермент, уже изучают в клинических исследованиях.
Большинство таких соединений воздействует непосредственно на каталитическую активность DNA-PK — участок фермента, который запускает химические реакции внутри клетки.
Проблема заключается в том, что восстановление ДНК необходимо не только опухоли. Нормальные клетки также используют его для защиты генома от повреждений.
Слишком широкое подавление DNA-PK теоретически может повысить чувствительность здоровых тканей к облучению и другим нагрузкам. Это способно ограничить дозу препарата или усилить нежелательные явления.
Команда Навната Гаванде (Navnath Gavande) и Джона Терчи (John Turchi) выбрала другой подход: блокировать не сам каталитический центр, а самый ранний этап распознавания повреждённой ДНК.
Как действуют ингибиторы Ku70/80
Разрабатываемые вещества называют ингибиторами связывания Ku с ДНК.
Они должны мешать белковому комплексу Ku70/80 прикрепляться к концам разорванной молекулы.
Если Ku70/80 не распознаёт повреждение, он не может привлечь DNA-PK и запустить дальнейшую цепочку восстановления.
Исследователи сравнивают такой механизм с точным выключателем. Вместо прямого подавления всех функций DNA-PK препарат перекрывает сигнал, необходимый для её активации в месте разрыва.
Теоретически это может обеспечить более избирательное воздействие. Но подтвердить преимущество для нормальных тканей ещё предстоит в исследованиях безопасности.
Что удалось сделать на первом этапе
Во время предыдущего этапа проекта команда обнаружила и усовершенствовала несколько небольших молекул, способных воздействовать на Ku70/80.
Небольшими молекулами называют химические соединения сравнительно малого размера. Многие лекарственные препараты относятся именно к этой категории, поскольку такие вещества могут проникать через клеточные оболочки и взаимодействовать с внутриклеточными мишенями.
По данным исследователей, созданные соединения:
проникали внутрь клеток;
мешали активации DNA-PK;
нарушали восстановление ДНК путём негомологичного соединения концов;
повышали чувствительность опухолевых клеток к облучению;
усиливали действие веществ, вызывающих повреждения, сходные с последствиями радиации.
Эти результаты были получены в доклинических моделях. Они показывают работоспособность механизма, но ещё не подтверждают эффективность лечения у пациентов.
Как препарат может усиливать лучевую терапию
При облучении в опухолевых клетках возникают многочисленные повреждения ДНК. Если система Ku70/80 — DNA-PK работает нормально, часть этих дефектов удаётся быстро устранить.
Ингибитор Ku должен оставить повреждённые концы без защиты и не позволить запустить восстановление.
В результате разрывы будут сохраняться дольше, а опухолевым клеткам станет труднее пережить лечение.
Такой препарат называют радиосенсибилизатором — веществом, повышающим чувствительность клеток к ионизирующему излучению.
В идеальном случае радиосенсибилизация позволяет эффективнее уничтожать опухоль без увеличения дозы облучения. В некоторых ситуациях она теоретически может создать возможность снизить дозу и уменьшить повреждение окружающих тканей.
Однако такое преимущество необходимо подтвердить в исследованиях на животных, а затем в клинических испытаниях.
Почему исследователи выбрали рак лёгкого
Лучевая терапия играет важную роль в лечении многих форм рака лёгкого. Её применяют самостоятельно или вместе с операцией, химиотерапией и иммунотерапией.
Одно из основных ограничений связано с чувствительностью здоровых органов грудной клетки. В область облучения могут частично попадать нормальная ткань лёгких, пищевод, сердце и спинной мозг.
Повышение чувствительности опухоли без сопоставимого усиления повреждения здоровых тканей могло бы улучшить местный контроль заболевания.
Особенно актуален этот подход для опухолей, которые плохо отвечают на стандартное лечение или восстанавливают повреждения ДНК особенно эффективно.
Но пока неизвестно, какие именно виды рака лёгкого окажутся наиболее чувствительными к ингибиторам Ku70/80.
Учёные будут искать уязвимые типы опухолей
На новом этапе исследователи планируют определить, в каких условиях блокирование Ku70/80 приносит наибольший эффект.
Опухоли сильно различаются по состоянию систем восстановления ДНК. Некоторые уже имеют наследственные или приобретённые нарушения одного из путей репарации и потому особенно зависят от оставшихся механизмов.
Если заблокировать такой резервный путь, раковая клетка может погибнуть, тогда как нормальная клетка сохранит возможность восстановить повреждение другим способом.
Это явление называют синтетической летальностью. Два нарушения оказываются смертельными для клетки только при одновременном присутствии, хотя каждое из них по отдельности переносимо.
«Мы будем искать новые сочетания, при которых ингибиторы Ku создают синтетическую летальность в опухолях, пока плохо поддающихся точной терапии», — сообщил руководитель проекта Навнат Гаванде (Navnath Gavande).
Возможны комбинации с другими препаратами
Исследователи намерены проверить ингибиторы Ku70/80 вместе с различными противоопухолевыми воздействиями.
Помимо лучевой терапии, потенциальными партнёрами могут стать препараты, которые:
непосредственно повреждают ДНК;
мешают клетке копировать генетический материал;
блокируют другие способы восстановления разрывов;
усиливают накопление повреждений во время деления.
Выбор комбинации должен учитывать молекулярные особенности конкретной опухоли.
Одновременное подавление нескольких путей репарации может усилить противоопухолевый эффект, но также повысить токсичность. Поэтому наиболее перспективными будут сочетания, к которым опухоль значительно чувствительнее нормальных тканей.
Предстоит улучшить доставку соединений
Команда продолжит работу над химической структурой ингибиторов. Этот этап называют оптимизацией лекарственного соединения.
Исследователям необходимо добиться, чтобы препарат:
достаточно хорошо растворялся;
стабильно сохранялся в организме;
проникал в опухолевые клетки;
достигал нужной концентрации;
не разрушался слишком быстро;
не вызывал неприемлемой токсичности.
Отдельной задачей станет улучшение доставки вещества к опухоли.
Соединение, активное в пробирке, может оказаться неэффективным в организме из-за быстрого выведения, связывания с белками крови или недостаточного проникновения в ткань.
Почему нельзя полностью отключить восстановление ДНК
Репарация ДНК — жизненно важная функция всех клеток организма.
Генетический материал постоянно повреждается под действием обменных процессов, воспаления, ультрафиолетового и ионизирующего излучения, токсичных веществ и ошибок деления.
Если восстановление нарушено слишком сильно, здоровые клетки могут погибать или накапливать опасные мутации.
Поэтому задача исследователей заключается не в полном отключении репарации во всём организме, а в создании временного и управляемого воздействия, которое особенно сильно затронет опухоль во время лечения.
Безопасность будет зависеть от дозы, времени введения и распределения препарата в тканях.
До применения у пациентов ещё далеко
Сообщение посвящено продлению финансирования исследовательской программы, а не завершённому клиническому испытанию.
Пока не представлены данные о лечении людей ингибиторами Ku70/80. Неизвестны безопасная доза, возможные побочные эффекты и реальная способность препаратов улучшать результаты лучевой терапии.
Перед началом широких исследований с участием пациентов разработчикам необходимо:
выбрать наиболее перспективное соединение;
подтвердить его действие в животных моделях;
изучить распределение препарата в организме;
оценить острую и длительную токсичность;
определить признаки опухолей, чувствительных к лечению.
Даже после этого ранние клинические испытания будут прежде всего проверять безопасность, а не способность препарата продлевать жизнь.
Что результаты означают для пациентов
Новая разработка пока не является доступным методом лечения рака лёгкого.
Пациентам не следует рассматривать ингибиторы Ku70/80 как замену существующим вариантам — операции, лучевой терапии, химиотерапии, иммунотерапии или одобренным таргетным препаратам.
На данном этапе работа важна как попытка преодолеть один из фундаментальных механизмов лекарственной устойчивости: способность раковых клеток быстро восстанавливать повреждённую ДНК.
Если подход окажется безопасным, он потенциально сможет усилить стандартное лечение и помочь пациентам с опухолями, которые особенно зависят от системы DNA-PK.
О современных подходах к лечению опухолей лёгкого можно прочитать в материале «Прорыв в лечении рака лёгкого: как пембролизумаб меняет правила игры».
Литература
Wayne State University. Researchers at Wayne State University and Indiana University working to develop next-generation cancer therapies by switching off cancer’s DNA repair machinery. 2026.
National Cancer Institute. Discovery and development of Ku-targeted small molecule inhibitors: A novel mechanism of DNA-PK inhibition. Award R01CA247370.