Экспериментальный препарат дараксонасиб подавлял рост меланомы, вызванной изменениями в гене NRAS. В лабораторных и животных моделях опухоли заметно реагировали на лечение, хотя в некоторых случаях со временем становились устойчивыми. Результаты могут стать основой для клинических исследований у пациентов, которым не помогла иммунотерапия.
Работу провели специалисты Онкологического института Хантсмана при Университете Юты и Университета Юты (University of Utah). Исследование опубликовано в журнале Cancer Research.
Дараксонасиб пока остаётся исследуемым препаратом. Новая работа не доказывает его эффективность и безопасность при меланоме у широкой группы пациентов и не меняет действующие схемы лечения.
Что такое меланома с мутацией NRAS
Меланома — злокачественная опухоль, которая развивается из меланоцитов, вырабатывающих пигмент клеток. На ранней стадии её часто удаётся удалить хирургически. Однако при распространении опухоли на другие органы лечение становится значительно сложнее.
В части случаев рост меланомы поддерживают изменения в генах семейства RAS. Эти гены содержат инструкции для производства сигнальных белков, управляющих ростом и делением клеток.
Один из таких генов — NRAS. Его повреждающие варианты выявляют примерно в четверти случаев меланомы.
Мутированный белок NRAS может постоянно передавать клетке сигнал к росту, даже когда в этом нет необходимости. В результате опухолевые клетки продолжают делиться и получают преимущество перед нормальными клетками.
Почему для таких пациентов нужны новые препараты
При распространённой меланоме одним из основных методов лечения стала иммунотерапия. Она помогает иммунной системе распознавать и атаковать опухолевые клетки.
У части пациентов иммунотерапия вызывает выраженный и продолжительный ответ. Однако она помогает не всем, а у некоторых людей опухоль со временем начинает расти вновь.
Дальнейшие возможности лечения во многом зависят от генетических особенностей опухоли.
Например, для меланомы с определёнными мутациями BRAF существуют одобренные сочетания препаратов, блокирующих белки BRAF и MEK. Такая таргетная терапия воздействует на конкретный сигнальный путь, необходимый опухолевым клеткам.
Для меланомы с мутацией NRAS сопоставимой по эффективности одобренной таргетной терапии пока нет. Поэтому после неудачи иммунотерапии выбор лечения может быть ограничен.
Как действует дараксонасиб
Дараксонасиб относится к многоцелевым ингибиторам активной формы белков RAS.
Ингибитор — это вещество, которое подавляет активность определённой молекулы. Препарат связывается с белками RAS, находящимися во включённом состоянии, и препятствует дальнейшей передаче сигнала роста.
Для работы дараксонасиба необходим циклофилин A — белок-помощник, который участвует в образовании комплекса между лекарством и RAS.
Такой механизм отличается от действия препаратов, созданных против отдельных вариантов белка KRAS. Дараксонасиб разрабатывают как средство, способное одновременно воздействовать на несколько изменённых белков семейства RAS.
«Наши данные убедительно подтверждают возможную пользу дараксонасиба для будущего лечения пациентов с меланомой, обусловленной NRAS», — сообщил старший автор исследования Мартин Макмэхон (Martin McMahon).
Как проводили исследование
Команда проверила действие дараксонасиба и родственного экспериментального соединения RMC-7977 на нескольких доклинических моделях меланомы с мутацией NRAS.
К ним относились выращенные в лаборатории опухолевые клетки, модели на животных и материалы, полученные от пациентов.
Авторы оценивали, могут ли препараты замедлять размножение клеток и уменьшать опухоли. Отдельно они изучали генетические изменения, позволяющие меланоме избежать действия лечения.
Доклинические модели помогают проверить биологический механизм и выбрать перспективные варианты терапии. Однако их результаты не всегда воспроизводятся у людей.
Опухолевые модели оказались чувствительными к подавлению RAS
В моделях с мутацией NRAS оба исследуемых соединения выраженно подавляли размножение опухолевых клеток.
Исследователи также наблюдали противоопухолевое действие в моделях на животных. По словам первого автора работы Моны Фот (Mona Foth), уменьшение опухолей, вызванных изменениями NRAS, удаётся увидеть сравнительно редко.
Полученные данные указывают, что прямое подавление активных белков RAS может быть действенным подходом при этом молекулярном варианте меланомы.
Однако степень и продолжительность ответа различались. Некоторые опухоли со временем приобретали устойчивость и возобновляли рост.
Как возникала устойчивость к лечению
Авторы выявили два возможных механизма лекарственной устойчивости.
Первый был связан с изменениями в гене PPIA, содержащем инструкцию для производства циклофилина A.
Поскольку этот белок необходим для действия ингибитора, его утрата или изменение мешали препарату сформировать рабочий комплекс с RAS. В результате лекарство больше не могло эффективно блокировать сигнальный белок.
Второй механизм затрагивал ген MAP2K1, который кодирует белок MEK1.
MEK1 находится ниже RAS в цепочке передачи сигнала. Даже если препарат блокирует RAS, активирующая мутация MEK1 может повторно запустить сигнальный путь и позволить опухолевым клеткам продолжить рост.
Иными словами, меланома могла обойти заблокированный участок, включив следующую ступень той же молекулярной цепи.
Данные двух пациентов показали разные результаты
Помимо доклинических экспериментов, авторы описали два клинических случая применения дараксонасиба у пациентов с меланомой, вызванной мутацией NRAS.
У одного пациента наблюдалась явная противоопухолевая активность препарата.
У второго заболевание продолжало прогрессировать. Ещё до начала лечения в опухоли одновременно присутствовали изменения NRAS и MAP2K1.
Эти единичные наблюдения согласуются с лабораторными результатами: активирующее изменение MEK1 может снижать чувствительность к блокированию RAS.
Однако два клинических случая не позволяют определить частоту ответа, продолжительность эффекта или безопасность лечения. Для этого необходимы полноценные испытания с участием значительно большего числа пациентов.
Почему одного препарата может оказаться недостаточно
Устойчивость часто становится проблемой при таргетной терапии рака.
Опухоль состоит из неодинаковых клеток. Некоторые из них могут изначально содержать изменения, позволяющие пережить лечение. Другие приобретают новые мутации уже во время терапии.
Когда чувствительные клетки погибают, устойчивые получают возможность размножаться. В результате опухоль вновь начинает расти.
Авторы считают, что дараксонасиб может стать основой комбинированного лечения. К нему теоретически можно добавить препарат, блокирующий один из путей обхода — например, сигнал через MEK1.
Но комбинации нельзя подбирать только на основании предполагаемого механизма. Совместное применение лекарств может усилить токсичность, поэтому каждую схему необходимо отдельно исследовать.
«Нам потребуется дополнительная работа, чтобы найти комбинации на основе дараксонасиба, способные сделать ответ пациентов более глубоким и продолжительным», — отметил Мартин Макмэхон (Martin McMahon).
Кому потенциально может подойти такое лечение
Исследователи рассматривают дараксонасиб прежде всего как возможный вариант для пациентов с распространённой меланомой и мутацией NRAS.
Особый интерес представляют люди, которым иммунотерапия противопоказана, не помогла или перестала сдерживать заболевание.
Перед назначением любой таргетной терапии необходимо молекулярное исследование опухоли. Оно позволяет определить, какие генетические изменения присутствуют в раковых клетках.
Но обнаружение мутации NRAS само по себе пока не является основанием для лечения дараксонасибом вне клинического исследования.
Необходимо также понять, какие дополнительные изменения — например, мутации MAP2K1 или нарушения циклофилина A — заранее указывают на возможную устойчивость.
Что результаты означают для пациентов
Исследование показывает потенциально важную уязвимость меланомы с мутацией NRAS, но препарат ещё не стал стандартным лечением этого заболевания.
Большая часть данных получена на клетках и животных. Клинический опыт, приведённый в публикации, ограничивается двумя отдельными случаями.
Следующий необходимый этап — клинические испытания, которые должны ответить на несколько вопросов:
насколько часто опухоли уменьшаются на фоне лечения;
как долго сохраняется ответ;
какие побочные эффекты возникают;
каким пациентам препарат помогает больше всего;
можно ли безопасно сочетать его с другими средствами.
До появления таких результатов пациентам не следует рассматривать дараксонасиб как доказанную замену иммунотерапии или другим рекомендованным методам.
Почему работа всё же важна
Белки RAS долго считались крайне сложными мишенями для лекарственной терапии. Их строение оставляло мало подходящих участков, с которыми мог бы прочно связаться препарат.
Разработка соединений, действующих на активную форму нескольких белков RAS, расширила возможности воздействия на опухоли с ранее труднодоступными мутациями.
Новая работа показывает, что этот подход может быть применим не только к опухолям поджелудочной железы или лёгкого, но и к меланоме с изменением NRAS.
Одновременно исследование напоминает, что первоначальное уменьшение опухоли ещё не гарантирует продолжительного эффекта. Для успешного лечения необходимо заранее учитывать возможные механизмы устойчивости.
Подробнее о том, как опухолевые клетки меланомы приспосабливаются к таргетному лечению, можно прочитать в материале «Понимание того, как меланома становится устойчивой к лечению».
Литература
Foth M., Kim W., O’Toole K., et al. Genetic Drivers of Sensitivity or Resistance to RAS(ON) Multi-Selective Inhibitors in NRAS-Mutated Melanoma // Cancer Research. 2026. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-26-1313.