Исследователи из Медицинского отделения Техасского университета (The University of Texas Medical Branch) выяснили, как фермент ATR защищает ДНК от разрывов, когда клетка копирует уже поврежденный генетический материал. Работа опубликована в журнале Genes & Development.
Почему копирование ДНК может быть опасным
Перед делением клетка должна полностью скопировать ДНК — молекулу, в которой хранится наследственная информация. Но ДНК постоянно повреждается: например, под действием ультрафиолета, окислительного стресса и обычных процессов обмена веществ.
Когда «копировальная машина» клетки доходит до поврежденного участка, процесс может остановиться. Если в этот момент система работает неправильно, хромосомы могут ломаться. Такие разрывы повышают риск геномной нестабильности — состояния, при котором в клетках накапливаются опасные ошибки, способные способствовать развитию рака.
Что делает ATR
Команда Юнг-Хуна Юна (Jung-Hoon Yoon) и Карти Селламуту (Karthi Sellamuthu), работавшая в лабораториях Сатьи Пракаша (Satya Prakash) и Луизы Пракаш (Louise Prakash), показала: ATR удерживает реплисому на месте.
Реплисома — это белковый комплекс, который копирует ДНК. Если она «разваливается» на поврежденном участке, ДНК продолжает расплетаться, но копирование уже не идет нормально. В результате появляются длинные участки одноцепочечной ДНК, а затем — разрывы хромосом.
ATR дает клетке время подключить другой механизм — транслезионный синтез. Так называют способ копирования ДНК «через повреждение», когда специальная полимераза помогает пройти проблемный участок.
Что показали эксперименты
Опыты проводили на культурах клеток человека и мыши. Когда ATR отключали, даже небольшая доза ультрафиолета приводила примерно к десятикратному росту числа хромосомных разрывов.
При работающем ATR повреждения находили примерно в одной хромосоме из 100. При отключенном ATR — примерно в одной из 10.
Без ATR клетка запускала запасной путь с участием фермента PrimPol. Ранее его роль в таком контексте в нормальных клетках была менее очевидна.
Почему это важно для лечения рака
ATR уже изучают как мишень для противоопухолевых препаратов. Логика проста: раковые клетки быстро делятся и сильнее зависят от механизмов защиты ДНК.
Но новое исследование показывает и обратную сторону. Если слишком грубо блокировать ATR, могут пострадать здоровые ткани, особенно те, где клетки активно делятся: костный мозг и слизистая оболочка кишечника.
По словам Сатьи Пракаша (Satya Prakash), в нормальных клетках механизм обхода повреждений ДНК настроен почти безошибочно и защищает хромосомы. В раковых клетках он работает менее точно, что усиливает нестабильность опухоли.
Это означает, что будущие ингибиторы ATR должны быть максимально избирательными — воздействовать прежде всего на опухолевые клетки и как можно меньше повреждать здоровые.
О других механизмах защиты генома можно прочитать в материале «Мутация белка Хантингтона препятствует восстановлению ДНК».
Литература
Yoon J.-H., Sellamuthu K., Prakash S., Prakash L., et al. ATR protects stalled replication forks during DNA lesion bypass // Genes & Development. 2026.