Ученые разработали метод точного редактирования генома нитчатых грибов и с его помощью обнаружили ранее неизвестные молекулы, часть которых показала противоопухолевые свойства в лабораторных экспериментах. Работа важна не потому, что новое лекарство уже готово, а потому что она открывает более системный путь к поиску природных соединений, которые грибы обычно скрывают в лабораторных условиях.
Грибы давно помогают медицине. Пенициллин, один из самых известных антибиотиков, был получен благодаря грибам. Статины — препараты, снижающие уровень холестерина, — тоже связаны с грибной химией. Но при этом огромная часть грибного царства остается плохо изученной.
Одна из причин заключается в том, что в природе грибы производят множество сложных молекул, чтобы конкурировать с бактериями и другими организмами. А в стерильной лабораторной среде эти пути часто «молчат»: гены, отвечающие за синтез потенциально полезных веществ, не включаются.
Команда Сюэ «Шерри» Гао (Xue «Sherry» Gao) из Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) создала инструмент fPE7max, который позволяет точнее вмешиваться в геном нитчатых грибов и активировать такие скрытые биосинтетические программы.
Работа опубликована в журнале Nature Biotechnology.
Почему грибы трудно изучать
Нитчатые грибы — это плесневые грибы, которые растут в виде тонких переплетающихся нитей. К ним относятся, например, Aspergillus и Penicillium. Именно Penicillium связан с открытием пенициллина.
Геном гриба — это полный набор наследственной информации, записанной в дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК). В нем есть участки, которые кодируют ферменты для создания сложных химических соединений. Такие участки часто называют биосинтетическими генными кластерами. Проще говоря, это группы генов, работающих как «производственная линия» по сборке молекул.
Проблема в том, что многие такие линии включаются только при определенных условиях: например, когда гриб сталкивается с конкурентами или стрессом. Поэтому простое выращивание гриба в чашке Петри может не показать, какие вещества он способен производить.
Чем новый подход отличается от обычного редактирования генов
За последнее десятилетие главным символом редактирования генома стала система коротких палиндромных повторов, регулярно расположенных группами, и белка Cas9 (CRISPR-Cas9). Она работает как молекулярные «ножницы», которые могут разрезать ДНК в нужном месте.
Но для нитчатых грибов такой подход может быть слишком грубым: разрыв обеих цепей ДНК иногда приводит к нежелательным мутациям. Мутация — это изменение наследственной последовательности, которое может повлиять на работу гена.
В новой работе использовали более точный принцип — прайм-редактирование. Это технология, которая позволяет переписывать фрагменты ДНК без полного разрыва двойной цепи. Ее можно сравнить не с разрезанием страницы, а с аккуратным исправлением текста в конкретном месте.
Однако перенести прайм-редактирование на грибы оказалось сложно. Для работы системе нужна направляющая рибонуклеиновая кислота (РНК) — молекулярная инструкция, которая указывает, куда идти и что изменить. При крупных правках такая инструкция становится длинной и нестабильной.
Как устроен fPE7max
Чтобы защитить хрупкую РНК-инструкцию, исследователи добавили в систему специальный белок fLa. Он работает как связующий и защитный элемент, который помогает инструкции сохраниться до завершения редактирования.
Второй проблемой была естественная система ремонта ДНК у грибов. Клетка может распознать внесенную правку как ошибку и попытаться вернуть исходную последовательность. Чтобы этого не произошло, ученые включили в платформу белок, временно приглушающий такую ремонтную реакцию. Это дает новой генетической записи закрепиться.
В результате получилась система fPE7max. По данным авторов, ее эффективность редактирования приближалась к 90%, что для сложной работы с грибными геномами является заметным результатом.
Как ученые «разбудили» молчаливые гены
Для проверки инструмента исследователи нацелились на регуляторные участки главного гена laeA. Регуляторные участки — это элементы ДНК, которые управляют тем, насколько активно ген используется клеткой. Ген laeA влияет на широкую сеть биосинтетических путей у грибов.
С помощью fPE7max ученые убрали молекулярные препятствия, которые мешали работе этого гена. После этого у нескольких видов грибов активировались ранее «молчавшие» генные кластеры.
Такой подход отличается от случайного поиска. Вместо того чтобы просто проверять множество грибов в надежде найти полезное вещество, исследователи могут целенаправленно включать скрытые программы синтеза и смотреть, какие молекулы появляются.
Какие вещества удалось найти
Команда выделила 18 сложных молекул. Восемь из них имели химические структуры, ранее неизвестные науке.
По словам первого автора исследования Чуньсяо Суня (Chunxiao Sun), три найденные молекулы показали многообещающие противоопухолевые свойства. Одна новая молекула проявила избирательную токсичность против клеток рака молочной железы, рака печени и лейкозных клеток человека.
Избирательная токсичность означает, что вещество сильнее повреждает опухолевые клетки, чем другие клетки в экспериментальной системе. Это важный ранний признак, но он еще не равен доказанной эффективности и безопасности лекарства.
Почему до лекарства еще далеко
Результаты получены на раннем лабораторном этапе. Чтобы молекула стала препаратом, нужно пройти длинный путь: подтвердить механизм действия, проверить токсичность, изучить поведение вещества в организме, провести испытания на животных и затем клинические исследования у людей.
Многие соединения, которые хорошо выглядят в клеточных экспериментах, позже оказываются недостаточно безопасными, нестабильными или плохо доставляются к опухоли. Поэтому найденные вещества лучше рассматривать как отправные молекулы для дальнейшей разработки, а не как готовые лекарства.
Тем не менее такая отправная точка ценна. Природные соединения часто имеют сложные структуры, которые трудно придумать с нуля. Грибы миллионы лет создавали химические средства конкуренции и защиты, и часть этих молекул может оказаться полезной для медицины.
Что это меняет для поиска новых препаратов
Главный результат исследования — не только сами 18 молекул, но и платформа, которая позволяет системно раскрывать скрытый химический потенциал грибов. Если fPE7max удастся применить к более широкому кругу видов, ученые смогут быстрее находить новые природные соединения и оптимизировать их производство.
Сюэ «Шерри» Гао (Xue «Sherry» Gao) отмечает, что большая часть грибного царства до сих пор остается «черным ящиком». Новый инструмент помогает заглянуть внутрь этого ящика и проверить, какие биологически активные вещества могут быть спрятаны в молчаливых участках генома.
Для пациентов это пока не означает появления нового противоракового препарата в ближайшее время. Но для фармакологии работа важна: она дает способ расширить «библиотеку» природных молекул, из которых в будущем могут вырасти новые антибиотики, противоопухолевые средства или препараты для других заболеваний.
О том, как генетическое редактирование уже используют для поиска новых подходов к лечению, ранее рассказывал материал МКБ-11: генетическая коррекция в период внутриутробного развития может предотвратить нарушения в развитии нервной системы.
Литература
University of Pennsylvania. New genome editing tool unlocks hidden drug-producing pathways in fungi. — 2026.
Sun C. et al. Prime editing for precise genome engineering and modulation of fungal metabolism // Nature Biotechnology. — 2026. — DOI: 10.1038/s41587-026-03202-4.