Экспериментальный препарат золдонарасиб, созданный для блокировки одной из самых частых генетических причин рака поджелудочной железы, показал обнадёживающие ранние результаты в сочетании со стандартной химиотерапией первой линии. Данные исследования фазы I/II представлены на Европейском конгрессе по опухолям желудочно-кишечного тракта 2026 года.
На какую мутацию действует препарат
Золдонарасиб (zoldonrasib) относится к таргетной терапии. Так называют лечение, направленное не просто на быстро делящиеся клетки, как при классической химиотерапии, а на конкретную молекулярную «поломку», которая помогает опухоли расти.
В этом случае мишенью стала мутация KRAS G12D. Ген KRAS содержит инструкцию для белка, который участвует в контроле роста и деления клеток. Когда в этом гене появляется мутация, белок может начать постоянно передавать сигнал к росту. Для опухолевых клеток это становится чем-то вроде заклинившей кнопки «делиться».
Около 90% случаев рака поджелудочной железы связаны с мутациями KRAS, а примерно 40% опухолей несут вариант KRAS G12D. Долгое время эту мишень считали почти недоступной для лекарств. Сейчас появились препараты нового поколения, которые пытаются избирательно блокировать именно такие изменённые белки.
Почему это важно для пациентов
Рак поджелудочной железы остаётся одним из самых опасных видов рака. На ранних стадиях он часто не вызывает специфических симптомов, поэтому у многих пациентов болезнь обнаруживают уже после появления метастазов — очагов опухоли в других органах.
При метастатическом заболевании радикальная операция обычно уже невозможна, а основой лечения остаётся химиотерапия. Она может замедлять рост опухоли, но её возможности ограничены. В исходном сообщении подчёркивается, что пятилетняя выживаемость при метастатическом раке поджелудочной железы составляет около 3%.
Поэтому поиск лечения, которое действует на конкретную мутацию, имеет большое значение. Однако важно помнить: золдонарасиб пока остаётся исследуемым препаратом, а представленные данные относятся к раннему этапу клинической разработки.
Как проходило исследование
В многоцентровое исследование фазы I/II включили 81 пациента с ранее не леченным метастатическим раком поджелудочной железы и мутацией KRAS G12D. Многоцентровое исследование означает, что пациенты наблюдались не в одной клинике, а в нескольких онкологических центрах.
Участников разделили на две лечебные группы. 41 пациент получил золдонарасиб в сочетании с модифицированным режимом FOLFIRINOX — схемой химиотерапии на основе фолиновой кислоты, фторурацила, иринотекана и оксалиплатина. Ещё 40 пациентов получали золдонарасиб вместе с гемцитабином и паклитакселом, связанным с альбумином (nab-paclitaxel).
Фаза I обычно нужна для оценки безопасности и подбора дозы, а фаза II — для первых выводов об эффективности у пациентов с конкретным заболеванием. Объединённый формат I/II позволяет быстрее перейти от проверки переносимости к оценке противоопухолевого действия.
Опухоль уменьшалась у многих пациентов
Среди пациентов, за которыми удалось наблюдать достаточно долго для оценки эффективности, объективный ответ составил 82% в группе золдонарасиба с модифицированным FOLFIRINOX и 61% в группе золдонарасиба с гемцитабином и паклитакселом, связанным с альбумином.
Объективный ответ означает, что опухоль заметно уменьшилась по данным обследований. Контроль заболевания достигнут у 96% и 90% пациентов соответственно. Этот показатель включает не только уменьшение опухоли, но и случаи, когда болезнь перестала прогрессировать на фоне лечения.
Для раннего исследования такие цифры выглядят многообещающе, но их нельзя напрямую сравнивать с результатами стандартной терапии без рандомизированного исследования. Рандомизация означает случайное распределение пациентов по группам, что помогает точнее понять, связано ли улучшение именно с новым препаратом.
В крови снижалось количество опухолевой ДНК
Исследователи также оценивали циркулирующую опухолевую дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК). Это небольшие фрагменты генетического материала опухоли, которые могут попадать в кровь. Их снижение может указывать на уменьшение опухолевой нагрузки, хотя такой показатель не заменяет клинические исходы — например, продолжительность жизни или время без прогрессирования болезни.
У всех пациентов, которых можно было оценить по этому параметру, количество циркулирующей опухолевой ДНК с мутацией KRAS G12D снизилось как минимум на 50%.
Полное исчезновение определяемой мутантной циркулирующей опухолевой ДНК отмечено у 47% пациентов в группе модифицированного FOLFIRINOX и у 71% пациентов в группе гемцитабина с паклитакселом, связанным с альбумином.
Неожиданных сигналов по безопасности не выявлено
Профиль безопасности в целом соответствовал известным побочным эффектам химиотерапии. Исследователи не сообщили о новых неожиданных токсических реакциях.
В группе золдонарасиба с модифицированным FOLFIRINOX наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением, были диарея, тошнота и утомляемость. В группе золдонарасиба с гемцитабином и паклитакселом, связанным с альбумином, чаще отмечались утомляемость, тошнота и снижение числа нейтрофилов.
Нейтрофилы — это разновидность белых клеток крови, которые помогают защищать организм от бактериальных инфекций. Их снижение может повышать риск инфекционных осложнений, поэтому такой показатель внимательно контролируют во время химиотерапии.
Нежелательные явления 3-й степени и выше возникали у 61% пациентов в группе золдонарасиба с модифицированным FOLFIRINOX и у 80% пациентов во второй группе. 3-я степень обычно означает тяжёлое осложнение, требующее медицинского вмешательства или изменения лечения. Смертей, связанных с терапией, не зарегистрировано.
Эксперты призывают дождаться фазы III
Результаты исследования прокомментировала Тереза Макарулла (Teresa Macarulla), руководитель отделения медицинской онкологии в клинике Hospital Clínic Barcelona в Испании и сопредседатель конгресса. Она не участвовала в исследовании.
По словам Терезы Макаруллы (Teresa Macarulla), появление препаратов, специально созданных против KRAS G12D, относится к самым перспективным направлениям исследований при раке поджелудочной железы. Она подчеркнула, что много лет эта мутация считалась практически недоступной для лекарственного воздействия.
При этом эксперт отметила, что данные остаются ранними: исследование включало относительно небольшое число пациентов, а подтвердить результат должна продолжающаяся рандомизированная фаза III. Такое исследование уже запущено под названием RASolute 305. В нём золдонарасиб с химиотерапией сравнивают с плацебо и химиотерапией у пациентов с ранее не леченным метастатическим раком поджелудочной железы с мутацией KRAS G12D.
Плацебо — это препарат без активного вещества, который используют в исследованиях для честного сравнения с новым лечением. В онкологии его не дают вместо необходимой терапии: в данном случае обе группы получают химиотерапию, а различие состоит в добавлении золдонарасиба или плацебо.
Что может измениться в будущем
Если результаты подтвердятся в исследовании фазы III, сочетание золдонарасиба с химиотерапией может стать шагом к более персонализированному лечению рака поджелудочной железы. Персонализированное лечение означает, что терапию подбирают с учётом молекулярных особенностей опухоли, а не только по её расположению в организме.
В дальнейшем такой подход могут изучать и на более ранних стадиях болезни. Теоретически более выраженное уменьшение опухоли до операции может повысить шансы на успешное хирургическое лечение у отдельных пациентов. Но пока это лишь направление для будущих исследований.
Главный вывод для пациентов: при раке поджелудочной железы всё большее значение приобретает молекулярное тестирование опухоли. Оно помогает понять, есть ли в опухоли мутации, для которых уже существуют одобренные препараты или клинические исследования.
Похожие попытки воздействовать на ранее труднодоступные молекулярные мишени уже меняют подходы к лечению: ранее МКБ-11 писал о том, как таблетка против «неуязвимой» мишени почти удвоила выживаемость при метастатическом раке поджелудочной железы.
Литература
European Society for Medical Oncology. Investigational KRAS G12D inhibitor zoldonrasib plus chemotherapy in metastatic pancreatic cancer: Phase I/II study presented at ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026. Source material. 2026.