У пациенток с внешне сходными характеристиками рака молочной железы заболевание может протекать по-разному: у одних развиваются отдалённые метастазы, у других они не возникают в течение длительного времени. Новый анализ четырех независимых наборов клинических и генетических данных показал, что прогноз может быть связан не столько с активностью отдельного гена, сколько с сочетанием экспрессии двух генов — SUCLA2 и USP10. Причем эта связь существенно различалась у получавших и не получавших системное лечение пациенток.
Исследование Синьвэя Хэ (Xinwei He), Юнчжао Шао (Yongzhao Shao) и Сяоцяна Суня (Xiaoqiang Sun) опубликовано в журнале Computational Biomedicine. Авторы представляют Юго-Западный нефтяной университет (Southwest Petroleum University), Медицинскую школу Гроссмана Нью-Йоркского университета(NYU Grossman School of Medicine) и Университет Сунь Ятсена (Sun Yat-sen University).
Ученые оценивали два гена одновременно
SUCLA2 кодирует субъединицу митохондриального фермента сукцинил-КоА-лигазы и ранее был связан в экспериментальных исследованиях с устойчивостью опухолевых клеток к аноикису — разновидности запрограммированной гибели, которая возникает после потери клеткой контакта с окружающей тканью.
USP10 кодирует убиквитин-специфическую пептидазу 10 — фермент, участвующий в удалении убиквитина с белков и влияющий на их стабильность и функции. USP10 также входит в состав стрессовых гранул — временных внутриклеточных структур, которые формируются при неблагоприятных условиях и помогают клетке адаптироваться к стрессу.
Авторы предположили, что для прогноза рака молочной железы может быть важна не экспрессия каждого из этих генов по отдельности, а их совместный профиль.
Для проверки гипотезы исследователи использовали четыре независимые когорты рака молочной железы из базы Gene Expression Omnibus: GSE17705, GSE45255, GSE7390 и GSE11121. Во всех наборах имелись сведения о выживаемости без отдалённых метастазов — периоде от постановки диагноза до появления первого отдалённого метастаза либо до последнего наблюдения. Две когорты включали получавших системное лечение пациенток, две другие — пациенток без системной терапии.
Отдельные гены давали непостоянный прогноз
Когда SUCLA2 и USP10 анализировали по отдельности, убедительной и воспроизводимой прогностической связи во всех четырех выборках обнаружить не удалось.
Экспрессия SUCLA2 не была статистически значимо связана с выживаемостью без отдалённых метастазов в трех из четырех наборов данных. Для USP10 самостоятельная прогностическая связь также отсутствовала в большинстве когорт, особенно среди пациенток, получавших лечение.
Картина изменилась, когда исследователи стали учитывать оба гена одновременно. Показатель, объединяющий экспрессию SUCLA2 и USP10, во всех четырех наборах данных был связан с выживаемостью без отдалённых метастазов: более высокое его значение соответствовало худшему прогнозу.
Наибольший риск обнаружили при низком SUCLA2 и высоком USP10
Для более подробного анализа участников каждой когорты разделили на четыре группы в зависимости от того, была экспрессия SUCLA2 и USP10 выше или ниже медианного уровня.
Особое внимание привлекла группа с низкой экспрессией SUCLA2 и высокой экспрессией USP10.
Среди пациенток, не получавших системного лечения, такое сочетание было связано с более чем двукратным увеличением относительной частоты возникновения отдалённых метастазов по сравнению с референтной группой с низкой экспрессией обоих генов. Отношение рисков составило 2,45 при 95%-ном доверительном интервале от 1,38 до 4,35.
У получавших лечение пациенток аналогичного повышения риска не наблюдалось: отношение рисков составило 0,71 при 95%-ном доверительном интервале от 0,39 до 1,29. Этот результат статистически значимым не был.
Статистическое взаимодействие между молекулярной группой и фактом лечения оказалось выраженным: p = 0,00038. Иными словами, связь сочетания SUCLA2 и USP10 с прогнозом действительно различалась в зависимости от того, получала пациентка системную терапию или нет.
Это не означает, что найден тест для выбора лечения
Полученные данные требуют осторожной интерпретации. Исследование было ретроспективным: ученые анализировали уже существующие наборы данных, а не проводили проспективное клиническое испытание.
Поэтому результаты не доказывают, что именно взаимодействие SUCLA2 и USP10 вызывает метастазирование или что пациенткам с определенным профилем этих генов необходимо назначать конкретную терапию.
Кроме того, лечение в исследованных когортах было неоднородным. Все участницы одной из терапевтических когорт получали тамоксифен в течение пяти лет, тогда как в другой применялись различные варианты системной терапии, включая эндокринное лечение и схемы с химиотерапией. Авторы признают, что такая неоднородность остается потенциальным фактором смешения.
Еще одно ограничение связано с тем, что исследователи анализировали информационную РНК, то есть уровень экспрессии генов. Необходимо проверить, воспроизводится ли эта связь на уровне соответствующих белков в опухолевой ткани.
Биологический механизм пока остается гипотезой
Авторы предполагают, что связь SUCLA2 и USP10 с метастазированием может быть связана со стрессовыми гранулами. Предыдущие экспериментальные работы показали, что при отделении опухолевой клетки от окружающей ткани SUCLA2 может перемещаться из митохондрий в цитоплазму и способствовать формированию этих структур.
USP10 также является компонентом стрессовых гранул. Однако непосредственное функциональное взаимодействие SUCLA2 и USP10 в этом процессе в новой работе экспериментально не исследовали. Поэтому предложенный механизм остается гипотезой, которую необходимо проверять в клеточных и животных моделях.
Зачем изучать комбинации биомаркеров
Работа показывает потенциальную проблему подхода «один ген — один прогноз». Биологические процессы в опухоли определяются сетями взаимодействующих молекул, поэтому один маркер может оказаться малоинформативным без учета молекулярного контекста.
Если результаты будут подтверждены в независимых проспективных исследованиях и на уровне белков, сочетание SUCLA2 и USP10 может стать кандидатом на роль прогностического биомаркера. Однако до его применения для оценки индивидуального риска метастазирования или выбора лечения необходима дополнительная клиническая валидация.
Другие механизмы распространения опухоли также активно изучаются: ранее исследователи показали, что сенсорные нейроны могут способствовать росту и метастазированию рака молочной железы.
Литература
He X., Shao Y., Sun X. SUCLA2-USP10 interaction rather than SUCLA2 alone correlates with metastasis in breast cancer patients // Computational Biomedicine. 2026. Vol. 1. Article 202617. DOI: 10.70401/cbm.2026.0022.