Иммунотерапия изменила лечение многих видов рака, но при раке молочной железы она помогает далеко не всем пациентам. Новая классификация опухолей может показать, на каком этапе иммунная система перестаёт эффективно распознавать и атаковать рак, а значит — помочь точнее подбирать лечение.
Как опухоль уходит от иммунной атаки
Речь идёт об ингибиторах иммунных контрольных точек — препаратах, которые снимают с иммунной системы часть «тормозов» и позволяют T-клеткам активнее уничтожать опухолевые клетки. T-клетки — это клетки иммунитета, способные распознавать опасные или изменённые клетки организма.
Однако одной активации иммунитета бывает недостаточно. Чтобы противоопухолевый ответ сработал, должен пройти целый ряд этапов: опухоль высвобождает свои антигены, то есть молекулярные «метки»; иммунные клетки распознают эти метки; T-клетки активируются, добираются до опухоли и уничтожают её клетки. Эту цепочку называют циклом противоопухолевого иммунного ответа.
Если сбой возникает хотя бы на одном участке цепи, лечение может оказаться слабым или вовсе не сработать.
Новый индекс вместо деления на «горячие» и «холодные» опухоли
Исследователи разработали индекс цикла противоопухолевого иммунного ответа. Он отражает активность шести ключевых этапов иммунной атаки на опухоль. По этим данным пациентов разделили на три молекулярные группы, или кластера.
Первый кластер, C1, соответствовал так называемым «иммунно-холодным» опухолям. Это означает, что в опухоли мало иммунных клеток, а прогноз хуже. В таких образцах было больше макрофагов M2-типа — клеток иммунной системы, которые при раке нередко не уничтожают опухоль, а помогают ей подавлять защитную реакцию организма.
Третий кластер, C3, выглядел противоположно: это были «иммунно-горячие» опухоли с выраженным проникновением иммунных клеток в опухолевую ткань, активными T-клетками и лучшим ответом на ингибиторы иммунных контрольных точек.
Самая неожиданная группа: опухоль с мутациями, но слабым распознаванием
Особое внимание привлёк второй кластер, C2. На первый взгляд такие опухоли могли казаться хорошими кандидатами для иммунотерапии: у них была высокая опухолевая мутационная нагрузка, то есть большое число генетических изменений. Обычно это повышает шанс, что иммунитет заметит опухоль как чужеродную.
Но у C2-опухолей обнаружили другой дефект — нарушение представления антигенов. Проще говоря, опухолевые клетки могли иметь много «меток», но иммунной системе было трудно их увидеть.
У таких опухолей часто встречалась потеря гетерозиготности по человеческим лейкоцитарным антигенам (human leukocyte antigen, HLA). HLA — это система молекул, которая помогает иммунитету распознавать, какие клетки свои, а какие подозрительные. Потеря части этой системы может сделать опухоль менее заметной для T-клеток.
Кроме того, микроокружение опухоли — клетки, сосуды и молекулы вокруг раковых клеток — было более подавляющим для иммунитета. В нём было больше нарушенно работающих дендритных клеток, которые в норме «показывают» иммунной системе опухолевые антигены, а также регуляторных T-клеток — клеток, способных ослаблять чрезмерный иммунный ответ, но при раке иногда защищающих опухоль.
Метаболические уязвимости как новые мишени
Комплексный анализ разных молекулярных данных показал, что каждый кластер имеет свои особенности обмена веществ. Для C1 была характерна активность обмена сфинголипидов — жироподобных молекул, участвующих в работе клеточных мембран и сигнальных путей. Для C2 особенно важным оказался обмен серина — аминокислоты, которая нужна клеткам для роста и синтеза различных молекул.
В C2 исследователи выделили фермент фосфосерин-аминотрансферазу 1 (PSAT1) как возможный ключевой регулятор. Когда активность PSAT1 снижали в раковых клетках, уменьшалась экспрессия молекул, подавляющих иммунный ответ, включая лиганд программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) и ген TGFB1, связанный с трансформирующим фактором роста бета-1.
Это важно, потому что такие молекулы помогают опухоли «успокаивать» иммунную атаку. Если этот путь удастся безопасно заблокировать, он может стать частью комбинированного лечения.
Что это может дать пациентам
Новая классификация не просто делит опухоли на «горячие» и «холодные». Она показывает, где именно ломается противоопухолевый иммунный цикл: на этапе проникновения иммунных клеток, распознавания антигенов, активации T-клеток или подавления иммунного ответа внутри опухоли.
В будущем такой индекс может помочь врачам точнее определять, кому с большей вероятностью помогут ингибиторы иммунных контрольных точек, а кому лучше сразу рассматривать другие или комбинированные подходы. Для пациентов это особенно важно, поскольку иммунотерапия может вызывать серьёзные побочные реакции, и назначать её желательно тем, у кого есть реальный шанс получить пользу.
Для C1-опухолей возможной стратегией может стать перевод «холодного» микроокружения в более «горячее», то есть привлечение и активация иммунных клеток внутри опухоли. Для C2-опухолей ключевыми могут быть подходы, улучшающие представление антигенов, или вмешательства в обмен серина и активность PSAT1.
Пока это исследовательская модель, а не готовый тест для повседневной практики. Но она хорошо вписывается в более широкую тенденцию: онкология всё чаще пытается не просто усилить иммунитет, а понять, каким именно путём иммунная система может атаковать рак и где опухоль находит слабое место.
Исследование опубликовано в журнале Cancer Biology & Medicine. Об этом сообщает Китайская академия наук (Chinese Academy of Sciences).
Литература
Shao D., et al. Cancer-immunity cycle-based molecular subtypes in breast cancer predict the response to immune checkpoint inhibitors // Cancer Biology & Medicine. 2026. DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0611.