Универсальные иммунные клетки уменьшили опухоли кишечника у мышей

Ученые разработали иммунные клетки, которые можно заранее производить большими партиями, хранить и потенциально использовать для лечения разных пациентов. В небольшом доклиническом исследовании такие клетки атаковали образцы опухолей толстой и прямой кишки человека, пересаженные мышам, и уменьшали их размер.

Разработку представили специалисты Университета Кобе (Kobe University). Исследователи получили особую разновидность Т-лимфоцитов из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток и смогли увеличить их количество примерно в 80 тысяч раз.

Результаты опубликованы в журнале Stem Cell Reports. Пока метод испытан лишь на небольшом числе животных и не готов к применению у пациентов.

Почему клеточная иммунотерапия остается сложной

Т-лимфоциты — это клетки иммунной системы, способные распознавать и уничтожать зараженные или злокачественные клетки. Современная клеточная иммунотерапия пытается усилить эту способность.

При некоторых применяемых сегодня подходах Т-лимфоциты получают из крови самого пациента, изменяют и размножают в лаборатории, а затем возвращают в организм. Такое лечение называют аутологичным, то есть основанным на собственных клетках человека.

Индивидуальное производство занимает время и требует сложной лабораторной инфраструктуры. Кроме того, состояние клеток может различаться у разных пациентов, особенно после нескольких курсов противоопухолевого лечения.

Поэтому ученые разрабатывают аллогенные клеточные препараты — готовые клетки, полученные от донора и предназначенные для применения у разных людей. Иногда их называют препаратами «с полки», поскольку их можно изготовить заранее, а не создавать отдельно для каждого пациента.

Чем отличаются гамма-дельта-Т-лимфоциты

Авторы работы использовали гамма-дельта-Т-лимфоциты (γδ-Т-лимфоциты) — сравнительно редкую разновидность иммунных клеток.

Большинство обычных Т-лимфоцитов распознает мишени с учетом индивидуальных молекул тканевой совместимости. Из-за этого донорские клетки могут атаковать здоровые ткани получателя или быть уничтожены его иммунной системой.

Гамма-дельта-Т-лимфоциты распознают измененные и стрессовые клетки иным способом и в меньшей степени зависят от индивидуальных особенностей тканевой совместимости. Это делает их перспективными для создания универсальных клеточных препаратов.

Однако в крови таких клеток мало, а непосредственно размножать их в необходимых количествах трудно.

Клетки вернули в незрелое состояние

Группа под руководством Такаси Аои (Takashi Aoi) предложила использовать индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, или ИПСК.

Плюрипотентными называют клетки, способные превращаться почти в любые специализированные клетки организма. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки получают путем перепрограммирования уже зрелых клеток в более раннее состояние.

Исследователи сначала создали ИПСК из гамма-дельта-Т-лимфоцитов, способных распознавать опухоль. Затем эти стволовые клетки размножили и вновь превратили в Т-лимфоциты.

Во время созревания Т-лимфоцит перестраивает определенные участки собственной дезоксирибонуклеиновой кислоты, чтобы сформировать рецептор для распознавания мишени. После перепрограммирования эта перестройка сохраняется. Поэтому потомки исходной клетки могут унаследовать ее способность распознавать опухолевые признаки.

«Мы предположили, что можно создать легко хранящиеся и размножаемые клетки, а затем превращать их обратно в Т-лимфоциты непосредственно перед использованием», — объяснил Такаси Аои (Takashi Aoi).

Число иммунных клеток увеличили в 80 тысяч раз

Исследователям удалось стабильно получать гамма-дельта-Т-лимфоциты из ИПСК с общим увеличением количества клеток примерно в 80 тысяч раз.

Производственный процесс не требовал клеток или вытяжек животного происхождения. Это важно для будущего клинического применения, поскольку животные компоненты могут повышать риск загрязнения, иммунных реакций и различий между партиями препарата.

Возможность создавать большое количество стандартизированных клеток потенциально позволяет заранее производить и хранить готовые дозы. Теоретически это могло бы сократить время между решением о назначении терапии и ее введением.

Однако исследование пока не показало, насколько долго клетки можно хранить, как они поведут себя в организме человека и удастся ли обеспечить стабильное качество при промышленном производстве.

Испытания провели на опухолях пациентов

Для проверки противоопухолевой активности ученые использовали ткани рака толстой и прямой кишки, полученные от пациентов.

Из этих образцов были созданы органоиды — небольшие трехмерные структуры, которые в лабораторных условиях частично воспроизводят строение и свойства исходной опухоли. Затем опухолевые ткани пересадили мышам.

Такие модели считаются более приближенными к реальным опухолям, чем обычные клеточные линии, которые годами выращиваются в лаборатории и могут существенно измениться.

«Клеточные линии не обладают тем же уровнем устойчивости к препаратам и не воспроизводят физические барьеры настоящей опухоли», — отметила первый автор работы Рёко Футай (Ryoko Futai).

По ее словам, органоиды, полученные от пациентов, особенно важны для предварительной оценки новых методов лечения рака.

Опухоли уменьшались и после введения клеток в кровь

Исследователи проверили два варианта доставки иммунных клеток. В одном случае их вводили рядом с опухолью. В другом — внутривенно, через неделю после пересадки опухолевой ткани мышам.

Внутривенное введение должно было показать, способны ли клетки самостоятельно перемещаться по организму, находить опухоль и проникать внутрь нее. Это особенно важно для потенциального лечения метастазов.

У трех мышей, получивших клетки внутривенно, масса опухолей уменьшилась на 43–92% по сравнению с контрольными показателями.

«Результат указывает на возможность будущей системной терапии», — сообщила Рёко Футай (Ryoko Futai).

При системном лечении препарат попадает в кровоток и может воздействовать на опухолевые очаги в разных частях организма.

Почему солидные опухоли трудно лечить иммунными клетками

Клеточная иммунотерапия уже показала высокую эффективность при некоторых злокачественных заболеваниях крови. С плотными, или солидными, опухолями ситуация сложнее.

Иммунным клеткам необходимо выйти из кровотока, проникнуть через соединительную ткань опухоли и сохранить активность в неблагоприятном микроокружении. Опухоль может испытывать недостаток кислорода и питательных веществ, а также выделять вещества, подавляющие иммунный ответ.

Кроме того, клетки внутри одной опухоли нередко значительно отличаются друг от друга. Если терапия распознает только один молекулярный признак, часть злокачественных клеток может избежать атаки.

Гамма-дельта-Т-лимфоциты привлекают внимание исследователей благодаря способности распознавать несколько признаков клеточного стресса. Но пока неизвестно, насколько надежно это преимущество проявится при разных видах рака у людей.

Исследование было очень небольшим

Авторы подчеркивают, что результаты следует оценивать осторожно. В каждом эксперименте участвовали только три или четыре мыши, а опухолевые модели были получены всего от двух пациентов.

Рак толстой и прямой кишки отличается выраженной неоднородностью. Метод, эффективный против клеток одной опухоли, может не сработать против другой.

Небольшое число животных также не позволяет надежно оценить редкие побочные эффекты, продолжительность действия клеток и риск поражения здоровых тканей.

«Это доклиническое исследование, демонстрирующее возможности Т-лимфоцитов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Метод пока не находится на стадии применения у пациентов», — предупредила Рёко Футай (Ryoko Futai).

Остаются вопросы безопасности

Перед клиническими испытаниями исследователям предстоит проверить, не вызывают ли донорские клетки нежелательную иммунную реакцию и как долго они сохраняются после введения.

Необходимо также убедиться, что в препарате не остаются недифференцированные ИПСК. Такие клетки способны бесконтрольно размножаться и теоретически могут образовывать опухоли, поэтому их удаление и контроль качества имеют принципиальное значение.

Другой вопрос связан с иммунным отторжением. Хотя гамма-дельта-Т-лимфоциты считаются подходящими для аллогенной терапии, иммунная система получателя все равно может распознать их как чужеродные и быстро уничтожить.

Пока неизвестно и то, потребуется ли перед введением клеток специальная подготовка пациента с подавлением части его иммунной системы.

Клетки могут дополнительно модифицировать

В дальнейшем ученые планируют сочетать новый способ производства клеток с технологией химерного антигенного рецептора (CAR). При таком подходе Т-лимфоциты получают искусственный рецептор, позволяющий находить определенный белок на поверхности опухолевых клеток.

«Объединение этого метода с клеточными технологиями, включая терапию с химерным антигенным рецептором, может привести к появлению новых вариантов лечения солидных опухолей», — считает Такаси Аои (Takashi Aoi).

Однако дополнительное изменение клеток может не только усилить их противоопухолевое действие, но и повысить риск чрезмерной иммунной реакции или поражения здоровых тканей. Поэтому безопасность каждой такой комбинации потребуется оценивать отдельно.

Ранее исследователи также сообщали, что модифицированные Т-лимфоциты могут преодолевать защитное микроокружение солидных опухолей.

Литература

Futai R., et al. Allogeneic iPSC-derived γδT cells demonstrate antitumor efficacy against patient-derived tissues // Stem Cell Reports. — 2026. — DOI: 10.1016/j.stemcr.2026.103018.