Белок системы комплемента C3 обычно циркулирует в крови и помогает организму защищаться от инфекций. Новое исследование показало, что для противоопухолевого иммунитета может быть важна другая форма этого белка — вырабатываемая непосредственно в ткани опухоли. У мышей она ограничивала проникновение клеток, подавляющих иммунный ответ, и повышала эффективность иммунотерапии.
Исследование провели специалисты Нагойского университета (Nagoya University). Ученые обнаружили, что результат лечения зависел не от общего уровня C3 в крови, а от его выработки фибробластами — клетками соединительной ткани, окружающими опухоль.
Работа опубликована в журнале Nature Communications. Основные эксперименты проводились на мышах, поэтому найденный механизм пока нельзя считать готовым методом лечения людей.
Что такое система комплемента
Система комплемента — это группа белков врожденного иммунитета, которые распознают микроорганизмы, усиливают воспаление и помогают иммунным клеткам уничтожать потенциально опасные цели.
Одним из ее центральных компонентов является белок комплемента C3. Большая часть C3 образуется в печени и поступает в кровь. При активации белок распадается на фрагменты, выполняющие разные иммунные функции.
С эволюционной точки зрения C3 появился очень давно. Родственные белки присутствуют даже у простых животных, существовавших до формирования замкнутой кровеносной системы.
Это наблюдение заставило исследователей предположить, что первоначально C3 мог действовать непосредственно в тканях, а его роль не ограничивается циркуляцией в крови.
Опухоль состоит не только из раковых клеток
Злокачественная опухоль включает раковые клетки, сосуды, иммунные клетки и соединительную ткань. Все эти компоненты образуют опухолевое микроокружение.
Важную часть микроокружения составляют связанные с опухолью фибробласты. В здоровых тканях фибробласты участвуют в заживлении повреждений и производят внеклеточный матрикс — белковую основу, поддерживающую клетки.
В опухоли их функции могут меняться. Одни разновидности фибробластов поддерживают рост рака, образование сосудов и устойчивость к лечению. Другие, напротив, способны сдерживать заболевание.
«Ранее роль белка C3, который связанные с опухолью фибробласты производят непосредственно в ткани новообразования, оставалась неизвестной», — отметил первый автор исследования, научный сотрудник Юки Мияй (Yuki Miyai).
Местный C3 ограничивал приток подавляющих иммунитет клеток
Авторы установили, что вырабатываемый фибробластами C3 препятствовал накоплению в опухоли определенных миелоидных клеток.
Миелоидными называют группу иммунных клеток, к которой относятся, среди прочего, моноциты, макрофаги и нейтрофилы. В норме они защищают организм от инфекций и участвуют в восстановлении тканей.
Однако внутри опухоли некоторые миелоидные клетки приобретают иммуносупрессивные свойства — начинают подавлять противоопухолевый ответ. В частности, исследователи наблюдали увеличение числа макрофагов, похожих на так называемый M2-тип.
Такие макрофаги могут ослаблять работу Т-лимфоцитов, способствовать восстановлению опухолевой ткани и мешать иммунотерапии.
Когда C3 вырабатывался внутри опухоли, подавляющих иммунитет клеток становилось меньше. Благодаря этому у иммунной системы сохранялось больше возможностей атаковать рак.
Белок в крови не определял результат лечения
Чтобы разделить действие системного и местного C3, ученые использовали генетически измененных мышей.
В одном эксперименте они примерно на 90% уменьшили выработку C3 печенью. Концентрация белка в крови резко снизилась, но антитела против белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD-1) продолжали сдерживать опухоль примерно так же, как у животных с обычным уровнем C3.
PD-1 — это тормозной рецептор на поверхности Т-лимфоцитов. Опухоли могут использовать его, чтобы отключать иммунную атаку. Антитела против PD-1 блокируют этот сигнал и относятся к ингибиторам иммунных контрольных точек.
Совсем другую картину наблюдали, когда исследователи отключили выработку C3 именно в опухолевых фибробластах. В этом случае терапия против PD-1 становилась менее эффективной, хотя общий уровень C3 в крови снизился лишь приблизительно на 9%.
«Эффективность иммунотерапии определял не циркулирующий в крови C3, а белок, образующийся непосредственно в опухоли», — пояснил Юки Мияй (Yuki Miyai).
Как действовал фрагмент iC3b
После активации C3 расщепляется с образованием нескольких фрагментов. Исследователи сосредоточились на инактивированном фрагменте C3b (iC3b).
Он связывается с рецептором комплемента 3 (CR3), который находится на поверхности ряда миелоидных клеток.
В эксперименте взаимодействие iC3b с CR3 ограничивало проникновение этих клеток в опухоль. В результате в микроокружении было меньше макрофагов, способных подавлять противоопухолевый иммунитет.
Таким образом, местный C3 не атаковал раковые клетки напрямую. Он менял состав окружающих опухоль иммунных клеток и создавал более благоприятные условия для действия терапии против PD-1.
Искусственное воспроизведение сигнала вернуло чувствительность к лечению
Исследователи проверили, можно ли повторить защитный эффект C3 в опухолях, которые изначально плохо отвечали на иммунотерапию.
Для этого они использовали экспериментальное лекарственное воздействие, имитировавшее влияние фрагмента iC3b на миелоидные клетки. Оно ограничивало их поступление в опухолевую ткань.
В сочетании с блокадой PD-1 такой подход уменьшал рост ранее устойчивых опухолей и продлевал жизнь мышей.
Авторы рассматривают этот результат как подтверждение возможности лекарственного воздействия на путь C3–iC3b–CR3. Однако использованный подход пока остается экспериментальным и не проходил испытаний у людей.
Необходимо выяснить, насколько избирательно можно воздействовать на этот механизм, не нарушая защиту от инфекций и нормальное восстановление тканей.
Результаты проверили на образцах рака легкого
Исследователи также проанализировали опухолевые образцы пациентов с раком легкого, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек.
У людей с более высокой выработкой C3 в соединительной ткани вокруг раковых клеток результаты лечения и выживаемость были лучше. Ответ на терапию наблюдался приблизительно у половины таких пациентов.
В группе с низким содержанием C3 в опухолевой ткани ответов на лечение исследователи не зарегистрировали.
При этом уровень C3 в крови не был связан с эффективностью иммунотерапии. Это согласуется с результатами экспериментов на мышах и указывает на возможную роль именно местного белка.
Однако наблюдение у пациентов показывает только статистическую связь. Оно не доказывает, что недостаток C3 был непосредственной причиной неэффективности лечения.
На результат могли влиять вид опухоли, ее генетические особенности, количество Т-лимфоцитов и другие компоненты микроокружения.
Возможен новый биологический показатель
Если результаты подтвердятся в более крупных исследованиях, содержание C3 в опухолевой соединительной ткани можно будет изучать как возможный биологический показатель ответа на иммунотерапию.
Такой анализ потенциально помог бы определить, у каких пациентов блокада PD-1 с большей вероятностью окажется эффективной.
Важно, что для этого может потребоваться исследование именно опухолевой ткани. Обычный анализ крови, судя по полученным данным, не отражает местную активность C3.
Перед клиническим применением ученым предстоит разработать единый способ измерения белка, определить пороговые значения и проверить их в независимых группах пациентов.
Почему нельзя просто вводить C3 в кровь
Результаты не означают, что пациентам с низким уровнем C3 в опухоли поможет повышение его концентрации в крови.
Эксперименты показали, что системный белок почти не влиял на эффективность блокады PD-1. Вероятно, значение имеют место его образования, последующее расщепление и взаимодействие с клетками непосредственно в опухолевом микроокружении.
Кроме того, избыточная активация комплемента способна усиливать воспаление и повреждать здоровые ткани. В других условиях компоненты этой системы могут даже поддерживать рост опухоли.
Поэтому возможное лечение, скорее всего, должно будет избирательно воспроизводить полезный местный сигнал, а не просто увеличивать общий уровень C3.
У исследования есть ограничения
Большая часть причинно-следственных выводов основана на экспериментах с генетически измененными мышами и моделями рака легкого и толстой кишки.
Опухоли человека значительно разнообразнее. Один и тот же компонент комплемента может действовать по-разному в зависимости от вида рака, стадии заболевания и состава иммунного микроокружения.
Авторы пока не установили оптимальный способ повышения местной активности C3. Неизвестно также, в какой момент относительно введения ингибитора PD-1 такое вмешательство будет наиболее эффективным.
Отдельного изучения требуют возможные побочные эффекты. Путь C3 участвует в борьбе с инфекциями, воспалении и заживлении ран, поэтому его изменение может иметь последствия за пределами опухоли.
Что открытие означает для пациентов
Работа помогает объяснить, почему одинаковая иммунотерапия дает выраженный результат у одних пациентов и почти не действует у других.
На эффективность лечения влияет не только сама раковая клетка, но и окружающая ее ткань. Фибробласты, макрофаги и белки комплемента могут определять, смогут ли Т-лимфоциты проникнуть в опухоль и сохранить активность.
Исследование пока не меняет применяемые схемы лечения и не предлагает доступного анализа C3 для самостоятельной оценки прогноза.
В перспективе воздействие на местный путь комплемента может стать дополнением к ингибиторам иммунных контрольных точек при опухолях, устойчивых к терапии. Ранее ученые также сообщали, что изменение опухолевого микроокружения может повысить эффективность клеточной иммунотерапии солидных опухолей.
Литература
Miyai Y., Shiraki Y., Ando R., et al. Local, but not circulating, complement C3 shapes immune checkpoint blockade efficacy by controlling myeloid cell infiltration // Nature Communications. — 2026. — DOI: 10.1038/s41467-026-75542-3.