Примерно у шести из десяти людей с болезнью Шегрена повышен уровень интерферона-альфа — сигнального белка, участвующего в противовирусной защите и воспалении. Новое исследование показало, что его длительный избыток может формировать особый тип иммунных нарушений задолго до постановки диагноза. Открытие поможет точнее отбирать пациентов для испытаний препаратов, подавляющих интерфероновый ответ.
Исследование провели учёные из Университета Бонна (University of Bonn) и Эдинбургского университета (University of Edinburgh) совместно с коллегами из других научных и медицинских центров. Среди авторов работы — Дебора Форбс (Deborah Forbes), Ивана Йоргачевич (Ivana Jorgacevic), Райк Берендт (Rayk Behrendt) и Дэвид Хант (David Hunt).
Результаты опубликованы в журнале The Lancet Rheumatology.
Что такое болезнь Шегрена
Болезнь Шегрена, которую также называют синдромом Шегрена, — хроническое аутоиммунное заболевание. При нём иммунная система ошибочно повреждает собственные ткани организма.
В первую очередь страдают экзокринные железы — группы клеток, выделяющие жидкость на поверхность кожи, слизистых оболочек или внутрь пищеварительного тракта. К ним относятся слёзные и слюнные железы.
Поэтому наиболее известные проявления заболевания — сухость глаз и рта. У человека могут возникать ощущение песка или жжения в глазах, трудности при глотании сухой пищи, частая потребность пить воду, изменение вкуса и повреждение зубов.
Но болезнь не ограничивается железами. Возможны:
- выраженная утомляемость;
- боль в мышцах и суставах;
- сухость кожи и других слизистых оболочек;
- увеличение слюнных желёз;
- поражение лёгких, почек или нервной системы;
- изменения количества клеток крови.
Из-за способности затрагивать разные органы болезнь Шегрена относят к системным аутоиммунным заболеваниям.
Как работает интерферон-альфа
Интерферон-альфа относится к интерферонам I типа — белкам, которые клетки выделяют при обнаружении вирусной инфекции.
Они работают как система раннего оповещения. Интерфероны предупреждают соседние клетки об опасности и включают в них гены, затрудняющие размножение вируса. Одновременно они меняют активность различных клеток иммунной системы.
При инфекции такой ответ полезен и необходим. Однако длительная или чрезмерная выработка интерферона способна поддерживать воспаление и нарушать иммунную переносимость — способность организма не атаковать собственные ткани.
Ранее у многих людей с болезнью Шегрена уже находили признаки повышенной активности интерфероновой системы. Но оставалось неясно, является ли она причиной определённых иммунных нарушений или появляется как следствие уже развившегося заболевания.
Повышение обнаружили не у всех пациентов
Исследователи подробно изучили иммунную систему более 170 людей с болезнью Шегрена.
Поскольку вне вирусной инфекции концентрация интерферона-альфа в крови обычно очень мала, авторы использовали сверхчувствительный метод, способный обнаруживать отдельные молекулы белка.
Повышенный уровень интерферона-альфа выявили примерно у 60% участников. У остальных 40% такого изменения не было.
Это различие оказалось принципиально важным. Люди из двух групп могли иметь внешне похожие симптомы, но их иммунные системы работали неодинаково.
У пациентов с повышенным интерфероном менялась активность определённых иммунных генов и количество связанных с ними белков. Чаще встречались снижение числа клеток крови, повышенная концентрация антител и наличие нескольких видов аутоантител — антител против собственных молекул организма.
Таким образом, исследователи обнаружили отдельный иммунологический вариант, или эндотип, болезни. Эндотипом называют подгруппу заболевания с определённым биологическим механизмом, даже если её симптомы похожи на проявления других подгрупп.
Белок TRIM21 помог различить две группы
Одним из наиболее заметных различий стал белок TRIM21, также известный как Ro52.
Этот белок участвует в регулировании иммунных реакций внутри клетки. Одновременно он может становиться мишенью аутоантител при болезни Шегрена и некоторых других аутоиммунных заболеваниях.
В белковом профиле пациентов без повышения интерферона TRIM21 определялся, тогда как у людей с высоким уровнем интерферона соответствующий сигнал отсутствовал. При этом интерферон-положительная группа отличалась аутоиммунной реакцией против TRIM21/Ro52.
Исследователи рассматривают сочетание интерферона-альфа и связанных с ним белковых изменений как возможный биологический показатель, помогающий разделять пациентов на группы.
Однако такой анализ пока не является стандартным диагностическим тестом. Необходимо определить, насколько надёжно он работает у людей разного возраста, происхождения и с различной тяжестью заболевания.
Изменения появлялись задолго до диагноза
Авторы также проанализировали сведения почти о 50 тысячах участников британского биомедицинского проекта UK Biobank.
Среди них были люди, которым болезнь Шегрена диагностировали уже после сдачи первых образцов крови. Это позволило исследователям заглянуть в период, когда заболевание ещё не было распознано врачами.
Характерный белковый профиль, указывающий на повышенную активность интерферона-альфа, обнаруживался более чем за десять лет до постановки диагноза.
Это важное наблюдение: оно показывает, что интерфероновое нарушение, вероятно, не возникает только на поздней стадии болезни. Иммунные изменения могут развиваться в течение многих лет до появления достаточно выраженных симптомов.
Но результат не означает, что по одному анализу крови уже можно предсказать болезнь Шегрена у здорового человека. Повышение интерферона встречается и при других состояниях, а большинство людей с подобным показателем могут никогда не получить этот диагноз.
Для создания прогностического теста необходимо установить его чувствительность — способность находить будущие случаи заболевания — и специфичность, то есть способность не давать положительный результат у людей без болезни.
Опыты на мышах поддержали причинную роль интерферона
Наблюдение за пациентами само по себе не позволяет полностью отделить причину от следствия. Поэтому учёные создали модель на мышах, в организме которых длительно вырабатывалось повышенное количество интерферона-альфа.
У животных появились ключевые особенности иммунного профиля, обнаруженного у соответствующей группы пациентов. Это включало изменение белкового состава крови и признаки устойчивой перестройки иммунной системы.
Когда исследователи блокировали рецептор интерферонов I типа, часть изменений ослабевала. Рецептор — это молекула на поверхности клетки, через которую интерферон передаёт сигнал.
Однако блокирование не устраняло все нарушения. Вероятно, после продолжительного воздействия интерферона иммунная система приобретает изменения, которые уже не полностью зависят от продолжающегося сигнала.
Сочетание наблюдений за пациентами, анализа образцов до постановки диагноза и экспериментов на животных поддерживает причинный вклад интерферона-альфа в формирование определённого эндотипа болезни Шегрена.
При этом мышиная модель не может полностью доказать, что интерферон самостоятельно вызывает заболевание у человека. Болезнь, вероятно, развивается под действием нескольких факторов, включая наследственную предрасположенность, особенности иммунной регуляции и возможные внешние воздействия.
Почему препараты против интерферона помогали не всем
Терапия, ослабляющая интерфероновый путь, ранее не показывала одинаковой эффективности у всех людей с болезнью Шегрена.
Новая работа предлагает возможное объяснение: примерно у 40% пациентов уровень интерферона-альфа не повышен. Если этот путь не играет ведущей роли в их заболевании, направленный против него препарат может оказаться малоэффективным.
По словам Райка Берендта (Rayk Behrendt), теперь такие средства можно испытывать преимущественно у пациентов с подтверждённым повышением интерферона.
Это соответствует принципу точной медицины — выбору лечения не только по названию заболевания, но и по конкретному механизму, который преобладает у данного человека.
Такой подход может сделать клинические испытания информативнее. Если препарат тестировать в смешанной группе, эффект у подходящих пациентов способен затеряться из-за отсутствия ответа у людей с другим эндотипом.
Два эндотипа могут выглядеть одинаково
На ранних этапах пациенты с высоким и нормальным уровнем интерферона клинически почти не различались.
Обе группы могли жаловаться на сухость глаз и рта, усталость, боль и другие характерные симптомы. Определить иммунологический вариант только по самочувствию или обычному осмотру было трудно.
Это подчёркивает разницу между симптомами и механизмом заболевания. Одинаковое проявление может возникать из-за разных биологических процессов и, следовательно, требовать разных подходов к лечению.
Исследователям ещё предстоит выяснить, различаются ли две группы по долгосрочному риску поражения органов, развитию осложнений и реакции на уже применяемые лекарственные средства.
Что открытие означает для пациентов
Исследование пока не меняет стандартную помощь людям с болезнью Шегрена и не предлагает готового нового препарата.
Его главное значение заключается в более точном разделении пациентов. В будущем анализ интерферона и белкового профиля может помочь:
- выбирать участников для испытаний направленной терапии;
- прогнозировать вероятность ответа на препараты;
- изучать болезнь ещё до появления выраженных проявлений;
- избегать лечения, воздействующего на неактивный у конкретного пациента механизм.
Перед внедрением такого подхода необходимо разработать доступный и воспроизводимый лабораторный тест. Сверхчувствительные методы, применявшиеся в исследовании, пока не относятся к обычным анализам, которые выполняют в большинстве клиник.
Неизвестно и то, сможет ли раннее подавление интерферона предотвратить развитие заболевания. Для ответа потребуются отдельные длительные исследования.
Почему полностью подавлять интерфероны опасно
Интерфероны I типа необходимы для защиты от вирусов. Поэтому их длительное подавление потенциально может повысить восприимчивость к инфекциям.
Любая будущая терапия должна соблюдать равновесие: уменьшать патологическую активность интерферонового пути, но сохранять достаточную противовирусную защиту.
Возможно, наиболее безопасным окажется лечение только пациентов с выраженной и подтверждённой активацией интерферона, применение ограниченных курсов или воздействие на более узкие звенья сигнальной цепи.
Работа дополняет представления о том, что внешне похожие аутоиммунные заболевания могут состоять из нескольких молекулярно различных состояний. Другой возможный механизм восстановления иммунного равновесия описан в материале о том, как белок EGR-1 может регулировать активность клеток, сдерживающих аутоиммунное воспаление.
Литература
Forbes D., Jorgacevic I., Tarn J., Reid K. R., Rioux B., Thompson K., Kleemann K. L., McGlasson S., Casement J., Berry J., Müller P., Eberle-Reece H., Haase C., Conn B., Boon L., McDade K., Whiteley W., Roers A., Ng W.-F., Behrendt R., Hunt D. Interferon-α as a precision medicine tool in Sjögren’s disease: a cohort and experimental medicine study // The Lancet Rheumatology. – 2026. – DOI: 10.1016/S2665-9913(26)00038-X.