У части людей препараты на основе глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), включая семаглутид, известный под торговым названием Оземпик, могут снижать уровень сахара хуже, чем ожидалось. Международная группа исследователей связала это с вариантами гена PAM, которые встречаются примерно у 10% населения.
Результаты опубликованы в журнале Genome Medicine. Работа не означает, что пациентам нужно самостоятельно прекращать лечение. Но она усиливает аргументы в пользу более персонализированного подбора терапии при диабете 2-го типа.
Почему препараты GLP-1 так важны
Диабет 2-го типа — хроническое заболевание, при котором организм хуже использует инсулин, а уровень глюкозы, то есть сахара, в крови становится повышенным. Со временем это может повреждать сосуды, сердце, почки, нервы и глаза.
Препараты, действующие через рецептор глюкагоноподобного пептида-1, помогают снижать сахар несколькими путями. Они стимулируют выработку инсулина после еды, уменьшают избыточное выделение глюкагона — гормона, повышающего уровень сахара, замедляют опорожнение желудка и могут снижать аппетит.
К этой группе относятся, в частности, семаглутид и другие препараты, которые применяют при диабете 2-го типа, а в отдельных дозировках и показаниях — также для снижения массы тела.
Что такое ген PAM
Ген PAM содержит инструкции для образования фермента пептидилглицин-альфа-амидирующей монооксигеназы. Это сложное название можно объяснить проще: фермент помогает «дозревать» некоторым биологически активным гормонам, чтобы они правильно работали.
Среди таких гормонов — глюкагоноподобный пептид-1. Он участвует в регуляции сахара крови после еды и стал основой для целого класса современных лекарств.
Ранее уже было известно, что варианты гена PAM могут повышать риск диабета 2-го типа, снижая выделение инсулина поджелудочной железой и меняя обработку гормонов. Новая работа уточнила: эти же варианты могут влиять и на ответ на препараты GLP-1.
Что обнаружили исследователи
Учёные изучали два варианта гена PAM, связанные с риском диабета 2-го типа. Они обнаружили, что эти варианты делают фермент менее активным. При этом естественный уровень GLP-1 у носителей может быть повышен, но ожидаемого улучшения контроля сахара не происходит.
Иначе говоря, организм как будто получает больше собственного GLP-1, но реагирует на него слабее. Авторы называют это возможной устойчивостью к GLP-1.
В клиническом анализе у носителей одного из вариантов снижение гликированного гемоглобина на терапии агонистами рецептора GLP-1 было слабее. Гликированный гемоглобин — это показатель среднего уровня сахара крови примерно за последние 2–3 месяца. Чем он выше, тем хуже обычно контролируется диабет.
Эффект лекарств мог снижаться почти наполовину
У людей с вариантами PAM сахароснижающий эффект препаратов GLP-1 через 6 месяцев был уменьшен до 44% по сравнению с людьми без этих вариантов.
Только около 11% носителей более неблагоприятного варианта достигали рекомендуемого уровня глюкозы на такой терапии. Среди людей без этих вариантов целевых показателей достигали примерно 25%.
Ведущий автор Махеш Умапатхисивам (Mahesh Umapathysivam) отметил, что понимание причин хорошего или слабого ответа поможет точнее подбирать лечение: нужный препарат — нужному пациенту.
Что это значит для пациентов
Главный практический вывод: слабый ответ на семаглутид или другой препарат GLP-1 не всегда означает, что пациент «что-то делает неправильно». Причиной может быть биология конкретного человека, включая наследственные особенности.
Но пока это не повод срочно делать генетический тест всем пациентам. Такие тесты ещё не стали частью обычного назначения препаратов GLP-1. Исследование показывает направление для будущей персонализированной медицины, но клинические правила должны опираться на дополнительные данные.
Если сахар остаётся высоким, несмотря на лечение, пациенту нужно обсудить это с врачом. Варианты действий могут включать изменение дозы, проверку режима питания и физической активности, оценку побочных эффектов, добавление или замену сахароснижающего препарата. Самостоятельно отменять лекарство нельзя.
А как насчёт снижения веса?
Препараты GLP-1 широко обсуждаются не только как лечение диабета, но и как средства для снижения массы тела. Однако представленная работа в первую очередь оценивала влияние генетических вариантов на контроль сахара крови при диабете 2-го типа.
Пока нельзя уверенно сказать, насколько те же варианты PAM влияют на снижение веса. Для этого нужны отдельные исследования, потому что дозы, цели лечения и механизмы ответа при ожирении могут отличаться.
Почему это шаг к персонализированной терапии
Сегодня врачи подбирают лечение диабета с учётом возраста, массы тела, уровня сахара, состояния сердца, почек, риска гипогликемии — чрезмерного снижения сахара крови, стоимости и переносимости препаратов. В будущем к этому списку могут добавиться генетические особенности.
Идея проста: если заранее известно, что у пациента мала вероятность хорошего ответа на одну группу препаратов, врач сможет раньше выбрать другой путь и не терять месяцы на неэффективную терапию.
В исследовании участвовали международные научные центры, включая Оксфордский университет (University of Oxford), Швейцарскую высшую техническую школу Цюриха (ETH Zurich) и Стэнфордский университет (Stanford University).
Что ещё нужно изучить
Учёным предстоит понять точный механизм устойчивости к GLP-1. Пока ясно, что варианты PAM связаны с более высоким уровнем естественного GLP-1 и сниженным ответом на препараты, но детальная цепочка событий в тканях требует дальнейшего изучения.
Также нужны исследования, которые покажут, как использовать эти данные в реальной практике: кому назначать генетическое тестирование, насколько оно будет точным, доступным и полезным для выбора терапии.
О другой работе, которая показывает, что регуляция сахара при диабете зависит не только от поджелудочной железы, но и от сложных сигналов организма, можно прочитать в материале «Мозг против диабета: как гиперактивные нейроны управляют уровнем сахара».
Литература
Umapathysivam M. M., Araldi E., Hastoy B. et al. Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine. 2026;18:40. DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.