У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника клетки кишечного эпителия сохраняли патологическую готовность к гибели даже при отсутствии выраженного воспаления и клинических симптомов. Выраженность этого молекулярного нарушения была связана с последующими рецидивами заболевания. Исследование основано на анализе более 900 биоптатов и органоидов, полученных из тканей человека, и опубликовано 27 августа в журнале Science.
Что происходит с кишечником при ВЗК
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — группа хронических заболеваний, к которой относятся болезнь Крона и язвенный колит. Они сопровождаются периодами обострения и ремиссии, когда симптомы уменьшаются или исчезают.
При ВЗК нарушается взаимодействие иммунной системы, кишечного эпителия, микробиоты и сигнальных молекул воспаления. Результатом может становиться повреждение слизистой оболочки кишечника.
Современная терапия позволяет многим пациентам добиться клинической и даже эндоскопической ремиссии. Однако заболевание может обостриться вновь, иногда после длительного периода благополучия. Почему патологический процесс сохраняется даже при внешне хорошо контролируемой болезни, до конца не ясно.
Новое исследование указывает на один из возможных механизмов: клетки кишечного эпителия могут оставаться молекулярно предрасположенными к гибели даже тогда, когда очевидных признаков активного воспаления почти нет.
Работа опубликована в журнале Science.
Исследователи изучили более 900 биоптатов кишечника
Исследование провела команда Института медицинских исследований Уолтера и Элизы Холл (Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, WEHI) совместно с клиницистами Королевской больницы Мельбурна (Royal Melbourne Hospital) и другими научными центрами Австралии.
Авторы проанализировали более 900 образцов кишечной ткани, полученных примерно от 80 человек с ВЗК и без этих заболеваний.
Образцы брали как из воспалённых областей кишечника, так и из участков, которые при обследовании выглядели невоспалёнными.
Часть биоптатов использовали для создания кишечных органоидов — небольших трёхмерных структур, выращенных в лаборатории из клеток пациента. Они воспроизводят некоторые важные свойства кишечного эпителия и позволяют исследовать клеточные механизмы непосредственно в человеческом материале.
Это существенная особенность работы: основные выводы были получены не только на экспериментальных животных, а при исследовании тканей пациентов и созданных из них органоидов.
В клетках обнаружили два связанных механизма гибели
Исследователи выявили нарушения сразу в нескольких путях программируемой клеточной гибели.
Особое внимание привлекла некроптотическая сигнализация. Некроптоз — регулируемая форма клеточной гибели, которая, в отличие от классического апоптоза, способна сопровождаться повреждением мембраны и усилением воспалительной реакции.
Признаки активации этого механизма обнаруживались не только в явно воспалённых областях, но и в тканях пациентов с ВЗК без заметного активного воспаления.
Апоптоз — другой механизм программируемой клеточной гибели — был особенно выражен уже в воспалённых участках.
Полученные результаты позволили авторам предложить последовательность событий, при которой ранние изменения, связанные с некроптозом, создают условия для последующего запуска более масштабной гибели эпителиальных клеток.
Воспаление меняло состояние эпителиальных клеток
Молекулярный анализ показал, что на ранних стадиях воспалительного процесса эпителиальные клетки кишечника изменяли программу активности генов и приобретали некоторые свойства, напоминающие состояние активированных макрофагов — иммунных клеток, участвующих в воспалении.
С этим изменением была связана активация некроптотической сигнализации, которая в данном случае могла происходить независимо от белка RIPK1 — одного из известных регуляторов некроптоза.
Затем воспалительные сигналы способствовали запуску митохондриального апоптоза — программы клеточной гибели, в которой ключевую роль играют митохондрии.
В экспериментах с кишечными органоидами важное значение имело совместное действие двух воспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли (ФНО) и интерферона-гамма. Цитокины представляют собой сигнальные белки, с помощью которых клетки иммунной системы регулируют воспалительную реакцию.
Исследователи связали гибель зрелых всасывающих клеток кишечного эпителия с индуцибельной синтазой оксида азота, а гибель кишечных стволовых клеток — с белком PUMA, участвующим в запуске апоптоза.
Нарушение сохранялось даже при хорошо контролируемом заболевании
Один из наиболее важных результатов заключался в том, что патологическая сигнализация не исчезала полностью после подавления клинического воспаления.
Как отметил соавтор исследования Андре Самсон (Andre Samson), клетки кишечника пациентов могли оставаться «подготовленными» к гибели даже тогда, когда симптомы практически отсутствовали и заболевание считалось хорошо контролируемым.
Авторы описывают этот процесс как своего рода «тлеющий» молекулярный дефект.
Это может помочь объяснить, почему клиническая ремиссия не всегда означает полное восстановление слизистой оболочки на молекулярном уровне и почему у части пациентов заболевание позднее вновь обостряется.
При этом результаты не означают, что у каждого пациента в ремиссии обязательно произойдёт рецидив. Исследование выявило биологическую закономерность на уровне групп пациентов, а не создало готовый индивидуальный прогностический тест.
Молекулярные изменения были связаны с будущими обострениями
Участников наблюдали более двух лет.
Исследователи обнаружили, что пациенты с более выраженными признаками патологической сигнализации клеточной гибели впоследствии чаще переживали рецидив заболевания.
Это наблюдение делает обнаруженный механизм потенциально интересным не только с точки зрения фундаментальной биологии, но и как возможный источник будущих биомаркеров.
Теоретически молекулярная оценка слизистой могла бы помочь выявлять пациентов, у которых заболевание внешне находится в ремиссии, но сохраняется более высокая вероятность повторного обострения.
Однако до внедрения такого подхода в клинику ещё далеко. Необходимо определить, насколько точно эти показатели предсказывают рецидив у разных пациентов, сравнить их с уже существующими методами мониторинга и установить пороговые значения.
Похожие задачи раннего выявления заболевания рассматриваются и в исследованиях микробиоты: Medical Insider ранее сообщал, что особенности кишечных бактерий и их метаболитов изучаются как потенциальные признаки для более раннего обнаружения ВЗК.
Это не доказывает, что гибель клеток является единственной причиной ВЗК
Авторы считают, что полученные результаты меняют представление о клеточной гибели при воспалительных заболеваниях кишечника.
Ранее её можно было рассматривать преимущественно как последствие уже возникшего сильного воспаления. Новая работа показывает, что нарушение механизмов клеточной гибели обнаруживается значительно раньше и может само участвовать в поддержании патологического процесса.
Однако исследование не устанавливает одну универсальную первопричину ВЗК.
Болезнь Крона и язвенный колит являются сложными заболеваниями, развитие которых связано с иммунной системой, генетической предрасположенностью, кишечным барьером, микробиотой и факторами окружающей среды. Выявленная ось клеточной гибели, вероятно, представляет собой один из элементов этой системы.
В частности, другие исследования также указывают на важную роль самого кишечного эпителия. Medical Insider ранее писал, что гены эпителиальных клеток кишечника, связанные с риском болезни Крона и язвенного колита, участвуют в защите от бактериальных и вирусных инфекций.
Может ли открытие привести к новому лечению
Обнаруженный путь потенциально создаёт новые лекарственные мишени.
Если патологическая активация некроптоза действительно находится на раннем этапе цепи событий, её подавление теоретически может помочь предотвратить последующее повреждение эпителия и стволовых клеток кишечника.
Но это пока исследовательская гипотеза.
Работа не была клиническим испытанием нового препарата и не показывает, что блокирование обнаруженного механизма уже способно предотвращать рецидивы у пациентов.
По словам соавтора исследования Джии Пан (Jiyi Pang), следующим вопросом станет определение того, какие из обнаруженных молекулярных изменений доступны для терапевтического воздействия и можно ли использовать их для более точного подбора лечения.
Почему результаты важны
Главный результат исследования заключается в том, что отсутствие выраженных симптомов ВЗК не обязательно означает полное исчезновение патологических процессов на клеточном уровне.
Нарушенная сигнализация гибели клеток обнаруживалась на ранних этапах поражения слизистой и сохранялась у части пациентов в ремиссии, несмотря на современное лечение. Более сильная выраженность этих изменений была связана с последующим рецидивом.
В перспективе такие молекулярные показатели могут дополнить существующие способы оценки активности болезни и помочь приблизиться к более глубокой ремиссии — состоянию, при котором подавлены не только симптомы и видимое воспаление, но и процессы, поддерживающие заболевание на молекулярном уровне.
Исследования механизмов повреждения кишечного эпителия важны и для понимания отдалённых последствий хронического воспаления. Ранее МКБ-11 рассказывал, как изменения регуляции генов при воспалительных заболеваниях кишечника могут быть связаны с защитой слизистой от последующего развития рака.
Литература
Pang J., Al-Ani A. H., Patel K. M., Young S. N., Kong I. Y., Chen J.-J., et al. A necroptotic-to-apoptotic signaling axis underlies inflammatory bowel disease // Science. — 2026. — Vol. 393, No. 6814. — Art. eaeh7112. — DOI: 10.1126/science.aeh7112.
Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research. Researchers identify early molecular warning signs of inflammatory bowel disease. 2026. WEHI.