Эндотелиальные клетки, выстилающие легочные вены, могут активно участвовать в формировании фиброза — патологического накопления соединительной ткани, которое постепенно нарушает работу легких. В экспериментальных моделях нарушение сигнального пути LATS1/2 приводило к появлению особого профибротического состояния этих клеток, а фармакологическое подавление последующей передачи сигнала предотвращало образование фиброзных очагов. Пока результаты получены преимущественно в доклинических моделях и не доказывают эффективность нового лечения у людей.
Исследование провели Константинос Контодимас (Konstantinos Kontodimas), Ксаралабос Варелас (Xaralabos Varelas), Джованни Лигрести (Giovanni Ligresti) и их коллеги из Медицинской школы Чобаниана и Аведисяна Бостонского университета (Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine). Работа опубликована в журнале Science Advances.
При фиброзе нормальная ткань легкого замещается рубцовой
Легочный фиброз — это процесс избыточного накопления компонентов внеклеточного матрикса, прежде всего коллагена, в ткани легкого. По мере прогрессирования нормальная архитектура органа нарушается, легкие становятся менее эластичными, а газообмен ухудшается.
Одним из наиболее известных заболеваний этого типа является идиопатический легочный фиброз. Однако фиброзные изменения могут сопровождать и другие хронические заболевания легких.
Традиционно ключевыми участниками процесса считают фибробласты — клетки соединительной ткани, которые при патологической активации начинают производить избыточное количество внеклеточного матрикса. Новая работа показывает, что важную роль могут играть и клетки внутренней выстилки кровеносных сосудов — эндотелиальные клетки.
У разных сосудов легких клетки реагировали на повреждение по-разному
Авторы исследовали сигнальный путь Hippo, который помогает клеткам контролировать рост, состояние ткани и реакцию на повреждение. Важными компонентами этого пути являются киназы LATS1 и LATS2 — ферменты, подавляющие активность регуляторных белков YAP и TAZ.
В генетически модифицированных экспериментальных моделях ученые выключили LATS1 и LATS2 именно в эндотелиальных клетках легких. Последствия оказались неодинаковыми в разных участках сосудистой системы.
В капиллярах потеря LATS1/2 приводила к появлению реактивного состояния, напоминающего ответ сосудов на повреждение. Но отдельная популяция эндотелиальных клеток, расположенная в венах, приобретала выраженные профибротические свойства.
Эти венозные эндотелиальные клетки характеризовались специфическим молекулярным профилем и увеличивались в областях патологического ремоделирования ткани.
Изменившиеся клетки создавали среду, благоприятную для рубцевания
При появлении реактивных венозных эндотелиальных клеток исследователи наблюдали несколько процессов, характерных для фиброза: активацию фибробластов, накопление макрофагов — клеток врожденной иммунной системы — и перестройку эпителия легких.
Вместе эти изменения формировали локальное микроокружение, способствующее развитию рубцовой ткани.
Таким образом, сосудистый эндотелий в этой модели оказался не просто структурой, через которую проходят кровь и питательные вещества. Измененные клетки сосудистой стенки активно обменивались сигналами с окружающими клетками и могли запускать каскад процессов, приводящих к фиброзному ремоделированию.
По словам Константиноса Контодимаса, результаты указывают на то, что сосуды легких могут быть непосредственными участниками заболевания, а не только пассивно повреждаться уже на фоне развившегося фиброза.
Ключевым оказался путь YAP/TAZ–TEAD
В нормальных условиях LATS1 и LATS2 ограничивают активность двух регуляторных белков — YAP и TAZ. Если эта система контроля нарушается, YAP и TAZ могут активировать в ядре клетки программы экспрессии генов, взаимодействуя с транскрипционными факторами семейства TEAD.
В эксперименте именно чрезмерная активность этой сигнальной оси была необходима для формирования патологического состояния венозных эндотелиальных клеток.
Когда ученые фармакологически подавляли передачу сигнала YAP/TAZ–TEAD, уменьшались изменения соединительной и иммунной ткани, а фиброзные очаги после искусственного выключения LATS1/2 не формировались.
Это позволило авторам рассматривать данный молекулярный путь как потенциальную терапевтическую мишень.
Почему открытие не означает появления лекарства от фиброза
Несмотря на выраженный эффект экспериментального вмешательства, исследование пока нельзя напрямую переносить на пациентов с легочным фиброзом.
Ключевые причинно-следственные эксперименты проводились на генетически модифицированных моделях, в которых LATS1 и LATS2 специально инактивировали в эндотелиальных клетках. Это позволяет детально изучать механизм заболевания, но не воспроизводит полностью естественное развитие идиопатического легочного фиброза у человека.
Кроме того, предотвращение фиброза после искусственно вызванного нарушения конкретного сигнального пути не означает, что блокирование YAP/TAZ–TEAD будет столь же эффективно при уже сформировавшемся хроническом заболевании.
Система Hippo и белки YAP и TAZ участвуют и в нормальном восстановлении тканей. В других экспериментальных работах показано, что их активность после повреждения легких может быть необходима для регенерации эпителия, тогда как чрезмерная или слишком длительная активация, напротив, способствует патологическому ремоделированию. Поэтому потенциальное лечение должно учитывать не только мишень, но и тип клеток, выраженность и время воздействия.
Исследование расширяет представление о происхождении фиброза
Основное значение работы заключается в обнаружении ранее недостаточно изученной популяции венозных эндотелиальных клеток, способной поддерживать фиброзное микроокружение.
Это дополняет современное представление о фиброзе как о результате взаимодействия нескольких типов клеток. Патологический процесс может зависеть не только от самих фибробластов, но и от сигналов эндотелия, иммунных клеток и эпителия.
Следующим этапом должно стать выяснение того, существует ли аналогичное состояние венозных эндотелиальных клеток в легких людей с идиопатическим и другими вариантами легочного фиброза и насколько существенно оно влияет на течение заболевания.
Только после этого можно будет оценивать, насколько безопасно и эффективно лекарственное воздействие на найденный сигнальный путь. Сейчас результаты прежде всего раскрывают новый механизм болезни и потенциальную мишень для дальнейших исследований, а не предлагают готовый метод лечения.
О факторах, которые могут способствовать развитию хронических заболеваний легких, включая идиопатический легочный фиброз, также можно прочитать в материале МКБ-11 «Более 10 процентов людей страдают различными заболеваниями легких из-за профессиональных факторов».
Литература
Kontodimas K., Raslan A. A., Spira B., Zhu C., Karapurkar J., Kefella Y., Chiu D., Qiu X., Beane J. E., Ligresti G., Varelas X. LATS1/2 inactivation drives a distinct venous endothelial cell response that contributes to fibrotic remodeling of the lung // Science Advances. 2026. Vol. 12, No. 35. Art. eaef8468. DOI: 10.1126/sciadv.aef8468.