Изменение образа жизни остается основой лечения метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени — состояния, при котором на фоне обменных нарушений в клетках печени накапливается жир. Физические нагрузки и коррекция питания помогают уменьшить стеатоз, однако молекулярные причины этого эффекта до сих пор были изучены не полностью.
В новом исследовании, опубликованном в журнале eGastroenterology, ученые описали сигнальную цепь, которая может связывать физические упражнения и ограничение времени приема пищи с улучшением состояния печени. Эксперименты показали, что такие вмешательства подавляют последовательность молекулярных сигналов PPARγ–miR-802–Psmd2.
Болезнь печени — это не только избыток жира
Метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени (МАСБП; английское сокращение — MASLD) развивается при сочетании стеатоза с нарушениями обмена веществ, например ожирением, инсулинорезистентностью или сахарным диабетом 2-го типа.
При этом заболевание не ограничивается простым накоплением жира. Избыток жирных кислот может повреждать гепатоциты — основные клетки печени, вызывать воспаление и постепенно нарушать работу органа. В некоторых случаях болезнь прогрессирует до фиброза, при котором нормальная ткань замещается рубцовой.
Авторы работы сосредоточились на микроРНК-802 (miR-802). МикроРНК — это небольшие молекулы, которые не кодируют белки, но регулируют активность генов и тем самым влияют на работу клеток.
miR-802 способствует накоплению жира
Сначала исследователи проанализировали микроРНК, содержащиеся в циркулирующих экзосомах. Экзосомы представляют собой мельчайшие пузырьки, с помощью которых клетки переносят молекулы и обмениваются сигналами.
В моделях хронического повреждения печени у мышей уровень miR-802 в экзосомах был стабильно повышен. Концентрация этой молекулы также возрастала в ткани печени мышей с вызванной питанием МАСБП и в образцах, полученных от людей с заболеванием.
Дальнейшие опыты показали, что miR-802 не просто сопровождает патологический процесс, а может непосредственно усиливать его. Когда исследователи повышали уровень miR-802 в клетках печени, подвергнутых воздействию жирных кислот, в них накапливалось больше холестерина и триглицеридов. Одновременно увеличивалось число жировых капель.
Подавление miR-802, напротив, уменьшало накопление липидов и защищало клетки от липотоксического повреждения — вредного воздействия избытка жиров. У мышей избирательное подавление miR-802 в печени также ослабляло признаки стеатоза.
Почему упражнения уменьшают стеатоз
Чтобы выяснить, участвует ли miR-802 в положительном действии образа жизни, ученые изучили влияние плавательных тренировок и ограниченного по времени питания.
У мышей, получавших рацион с высоким содержанием жиров, физические упражнения снижали уровень miR-802 как в печени, так и в циркулирующих экзосомах. Одновременно у животных уменьшалось накопление жира в печени.
Однако при искусственном восстановлении концентрации miR-802 защитный эффект тренировок становился заметно слабее. В печени снова повышался уровень триглицеридов и увеличивалось количество жировых отложений.
Сходный результат исследователи получили при восьмичасовом пищевом окне, когда животные могли принимать пищу только в течение определенной части суток. Такой режим уменьшал стеатоз и снижал уровень miR-802. Искусственное повышение miR-802 частично отменяло эти изменения.
Полученные данные указывают, что miR-802 может быть одним из молекулярных посредников, через которые физическая активность и режим питания влияют на обмен жиров в печени.
Как работает цепь PPARγ–miR-802–Psmd2
Авторы также установили, что активность miR-802 регулирует гамма-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом (PPARγ). Это белок — фактор транскрипции, который управляет считыванием ряда генов и участвует в образовании жировых клеток, накоплении липидов и регуляции чувствительности к инсулину.
Активация PPARγ повышала уровень miR-802 и усиливала накопление жира. Подавление PPARγ, напротив, уменьшало количество miR-802 и ослабляло признаки стеатоза печени.
Непосредственной мишенью miR-802 оказался белок Psmd2 — один из компонентов протеасомы. Протеасома представляет собой клеточную систему, которая распознает и расщепляет поврежденные или ненужные белки.
МикроРНК-802 подавляла образование Psmd2, а снижение активности этого белка сопровождалось усиленным накоплением липидов. Таким образом, исследователи предложили следующую последовательность событий: обменная нагрузка активирует PPARγ, тот увеличивает образование miR-802, а miR-802 подавляет Psmd2. В результате нарушается обмен липидов и в печени накапливается жир.
Что результаты означают для пациентов
Работа помогает объяснить, почему физические упражнения и ограничение времени приема пищи могут приносить пользу не только за счет уменьшения калорийности рациона или снижения массы тела. По-видимому, эти вмешательства способны непосредственно менять активность молекулярных путей в печени.
В перспективе miR-802 может рассматриваться как возможная мишень для лекарственной терапии. Уровень этой молекулы в экзосомах крови также потенциально можно использовать как малоинвазивный показатель реакции организма на изменение образа жизни.
Однако исследование в значительной степени проводилось на клеточных культурах и животных. Пока неизвестно, насколько точно описанный механизм отражает развитие болезни у людей и можно ли по уровню miR-802 прогнозировать течение МАСБП или эффективность лечения.
Поэтому результаты не означают, что пациентам следует самостоятельно вводить жесткие пищевые ограничения. Режим питания и допустимую физическую нагрузку необходимо подбирать с учетом сопутствующих заболеваний и рекомендаций врача.
Ранее ученые также сообщали, что сочетание физической активности с изменениями рациона может уменьшать накопление жира и влиять на обменные процессы.
Литература
Liu Y., et al. Exercise and dietary interventions ameliorate MASLD via the hepatic PPARγ-miR-802-Psmd2 axis // eGastroenterology. — 2026. — DOI: 10.1136/egastro-2025-100334.