Экспериментальная клеточная терапия, призванная избирательно подавлять аутоиммунную реакцию при рассеянном склерозе, оказалась хорошо переносимой в первом небольшом клиническом исследовании. У десяти пациентов собственные эритроциты соединяли с фрагментами белков миелина и однократно вводили обратно в организм. После процедуры исследователи обнаружили признаки формирования антиген-специфической иммунной толерантности. Однако испытание фазы Ib было предназначено прежде всего для оценки безопасности и механизмов действия и пока не доказывает, что метод уменьшает число обострений или замедляет инвалидизацию. Результаты опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Почему при рассеянном склерозе иммунитет атакует нервную систему
Рассеянный склероз (РС) — хроническое воспалительное заболевание центральной нервной системы, при котором иммунные клетки реагируют на собственные структуры организма, в частности компоненты миелина.
Миелин образует оболочку вокруг нервных волокон и помогает электрическим импульсам быстро распространяться по нервной системе. Его повреждение может приводить к нарушениям зрения и чувствительности, мышечной слабости, проблемам с координацией и выраженной утомляемости.
В аутоиммунной реакции значительную роль играют Т-лимфоциты — клетки иммунной системы, которые в норме распознают инфекции и другие потенциальные угрозы.
Многие современные препараты против РС эффективно уменьшают воспалительную активность заболевания, воздействуя на различные звенья иммунной системы. Но такое вмешательство может одновременно ослаблять нормальную иммунную защиту, поэтому исследователи давно пытаются добиться более избирательного эффекта — подавить реакцию только на собственные антигены, участвующие в заболевании.
Собственные эритроциты превратили в переносчиков антигенов
Группа под руководством Андреаса Луттеротти (Andreas Lutterotti) и Роланда Мартина (Roland Martin) разработала подход, основанный на собственных эритроцитах пациента.
Эритроциты — красные клетки крови, основная функция которых заключается в переносе кислорода. По мере старения они естественным образом удаляются из кровотока преимущественно в печени и селезёнке.
Исследователи использовали этот физиологический процесс для формирования иммунной толерантности.
Из крови пациента выделяли эритроциты и вне организма химически присоединяли к их поверхности семь пептидов миелина. Пептиды — короткие фрагменты белков. В данном случае использовали участки трёх белков миелина, способных распознаваться аутореактивными иммунными клетками при РС.
После обработки собственные эритроциты возвращали пациенту внутривенно.
Предполагается, что при последующем удалении таких клеток из кровотока связанные с ними миелиновые антигены попадают к иммунным клеткам печени и селезёнки в контексте, способствующем не воспалению, а толерантности — способности иммунной системы не атаковать определённую мишень.
Первое испытание включало только десять пациентов
Исследование относилось к фазе Ib и имело открытый дизайн с последовательным увеличением дозы. Это ранний этап клинической разработки, задача которого прежде всего состоит в оценке безопасности, переносимости и биологических эффектов нового вмешательства.
В испытании участвовали десять пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом.
Каждый получил одну инфузию собственных эритроцитов, связанных с миелиновыми пептидами. Дозу постепенно увеличивали: первые два пациента получили 10 миллиардов обработанных клеток, следующие три — 100 миллиардов, а ещё пять — 300 миллиардов.
Терапия в исследованных дозах была хорошо переносимой. Авторы не выявили сигналов безопасности, которые помешали бы дальнейшему изучению подхода.
При этом столь небольшая выборка не позволяет надёжно обнаружить редкие нежелательные явления. Для полноценной оценки безопасности необходимы значительно более крупные испытания и более длительное наблюдение.
Иммунная система стала менее агрессивно реагировать на миелин
Особый интерес представляли иммунологические изменения после лечения.
Исследователи обнаружили снижение реакции CD4-положительных Т-лимфоцитов на использованные миелиновые антигены. CD4-положительные Т-клетки координируют иммунный ответ и могут участвовать в аутоиммунном воспалении при РС.
Одновременно увеличивались признаки активности регуляторных Т-клеток. Эти клетки помогают ограничивать чрезмерные иммунные реакции и поддерживать толерантность к собственным тканям организма.
Одноклеточное секвенирование рибонуклеиновой кислоты — метод, позволяющий изучать активность генов в отдельных клетках, — показало через три месяца после терапии увеличение популяции антиген-специфических CD4-положительных Т-клеток памяти с регуляторными свойствами и уменьшение количества провоспалительных клеток.
Исследователи также наблюдали раннее повышение интерлейкина-10 — противовоспалительной сигнальной молекулы — и увеличение количества регуляторных Т-клеток типа 1 (Tr1).
Кроме того, изменялись некоторые клетки врождённой иммунной системы, включая моноциты и плазмоцитоидные дендритные клетки, в сторону фенотипа, который исследователи связывают с формированием иммунной толерантности.
Эритроциты перерабатывались преимущественно в печени и селезёнке
Авторы дополнительно изучали, куда попадают обработанные клетки после введения.
Исследования распределения в организме показали, что связанные с пептидами эритроциты быстро захватываются клетками печени и селезёнки — теми же органами, которые физиологически удаляют старые эритроциты.
В печени важную роль играли клетки Купфера — специализированные макрофаги, поглощающие различные частицы из крови. В селезёнке обработанные эритроциты перерабатывались макрофагами маргинальной зоны.
Предполагается, что именно представление миелиновых пептидов иммунной системе в такой невоспалительной среде способствует формированию толерантности вместо нового аутоиммунного ответа.
Этот механизм принципиально отличается от общего подавления или удаления отдельных популяций иммунных клеток.
Исследователи обнаружили снижение уровня нейрофиламента, но эффективность ещё не доказана
В течение наблюдения основные клинические и показатели магнитно-резонансной томографии оставались стабильными.
Авторы также сообщили о снижении концентрации лёгких цепей нейрофиламента. Это белок нервных клеток, уровень которого в крови может повышаться при повреждении нервных волокон и используется как биомаркер активности повреждения нервной системы при РС.
Такое изменение согласуется с возможным уменьшением воспалительного повреждения, однако интерпретировать его как доказательство лечебной эффективности пока нельзя.
В исследовании не было контрольной группы, получавшей плацебо или стандартное лечение, а число участников составляло всего десять человек. Поэтому невозможно определить, были ли изменения биомаркера следствием терапии или могли быть обусловлены естественными колебаниями заболевания и другими факторами.
Тем более работа не позволяет заключить, что лечение уменьшает частоту рецидивов, предотвращает появление новых очагов или замедляет прогрессирование инвалидизации.
Главное преимущество идеи — избирательность иммунного ответа
Если дальнейшие исследования подтвердят эффективность метода, потенциальное преимущество заключается в антиген-специфической терапии.
Вместо широкого подавления иммунной системы предполагается вызвать толерантность именно к тем структурам, на которые направлена патологическая реакция. Теоретически это позволило бы сохранить способность иммунитета бороться с инфекциями и опухолевыми клетками.
Однако при РС иммунный ответ сложен и может быть направлен на разные антигены у разных пациентов. Кроме того, набор иммунных мишеней способен изменяться по мере развития заболевания. Насколько терапия с семью выбранными миелиновыми пептидами сможет контролировать эту сложность, пока неизвестно.
Нельзя также считать доказанным предположение, что подобный метод автоматически подойдёт для других аутоиммунных заболеваний. Для каждой болезни необходимо установить соответствующие антигены и отдельно доказать безопасность и эффективность терапии.
Теперь необходимо проверить клиническую эффективность
Авторы рассматривают полученные результаты как подтверждение осуществимости самого принципа: собственные эритроциты можно использовать для доставки аутоантигенов таким образом, чтобы вызвать измеримые признаки специфической иммунной толерантности у человека.
Но между иммунологическим эффектом и полноценным лечением РС остаётся существенная дистанция.
Следующий этап должен показать, приводит ли терапия к клинически значимым преимуществам по сравнению с контрольной группой — например, уменьшает ли количество новых очагов на магнитно-резонансной томографии, частоту обострений или накопление неврологического дефицита.
Сходная идея «переобучения» иммунитета вместо его широкого подавления изучается и с помощью других клеточных технологий: ранее сообщалось о толерогенных дендритных клетках как потенциальном подходе к терапии рассеянного склероза.
Литература
Lutterotti A., Ludersdorfer T., Docampo M. J., Morax M., Hayward-Koennecke H., Oldrati P., Kalaitzaki V., Marti Z., Zaugg A., Bronge M., Thomas O. G., Marques Ferreira F., Sellés Moreno C., Cruciani C., Naghavian R., Sarabia Del Castillo J., Tillé L., Reindl M., Englezou P. C., Stenger R., Jelcic I., Pfender N., Hilty M., Foege M., Guffanti F., Weichselbaumer V., Blanc A., Buch T., Hüllner M., Winklhofer S., Treyer V., Goede J. S., Behe M., Broggini M., Scanziani E., Olsson T., Grönlund H., Sormani M. P., Kayser M., Sospedra M., Martin R. Treatment of multiple sclerosis with peptide-coupled red blood cells induces antigen-specific T regulatory cells // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2026. — Vol. 123, No. 36. — e2614908123. — DOI: 10.1073/pnas.2614908123.