В новом исследовании, опубликованном в журнале Glia, ученые из Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) выяснили механизм уменьшения объема белого вещества мозга у ВИЧ-инфицированных людей.
Актуальность вопроса
Давно известно, что люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), подвержены уменьшению объема белого вещества головного мозга. В отличие от серого вещества, которое состоит из нейронов, белое вещество состоит из миелина, который покрывает нейроны, обеспечивая защиту и помогая им передавать сигналы быстро и эффективно. Уменьшение объема белого вещества связано с моторными и когнитивными нарушениями. Ранние исследования показывают, что антиретровирусная терапия (АРТ) — может уменьшить белое вещество, однако не было ясно, как сам вирус способствует дегенерации белого вещества.
Материалы и методы исследования
В новом исследовании с использованием клеток человека и грызунов ученые изучили подробный механизм, показывающий, как ВИЧ предотвращает созревание вырабатывающих миелин клеток мозга, называемых олигодендроцитами, тем самым препятствуя производству белого вещества. Когда исследователи применили соединение, блокирующее этот процесс, клетки снова могли созревать. Ученые выдвинули гипотезу, что влияние ВИЧ на мозг возникло косвенно через активность этих иммунных клеток, поскольку вирус не заражает нейроны или олигодендроциты.
Чтобы узнать больше о том, как это может конкретно повлиять на белое вещество, исследователи извлекли жидкость, в которой росли макрофаги, инфицированные ВИЧ, и применили ее к клеткам-предшественникам олигодендроцитов крыс, которые созревают в олигодендроциты.
Результаты исследования
Хотя лечение не убивало клетки-предшественники, однако блокировало их созревание в олигодендроциты. Впоследствии также снизилась продукция миелина. Иммунные клетки, инфицированные вирусом, выделяют вредные вещества, которые обычно нацелены на вторгшиеся организмы, но могут также убивать близлежащие клетки, такие как нейроны, или помешать им дифференцироваться.
У исследователей был ключ к разгадке: глутамат, нейромедиатор, который как известно, оказывает нейротоксическое действие, когда достигает высоких уровней. Конечно, когда исследователи применили соединение, которое снижает уровень глутамата в ВИЧ-инфицированных макрофагах перед переносом ростовой среды на предшественники олигодендроцитов, клетки смогли созреть в олигодендроциты. Результат предполагает, что глутамат, секретируемый инфицированными макрофагами, был виновником того, что клетки-предшественники «застревали» в своей незрелой форме.
Однако был еще один механизм, который, как подозревали исследователи, мог быть вовлечен: интегрированная реакция на стресс. Этот ответ объединяет сигналы от 4 различных сигнальных путей, что приводит к изменениям в экспрессии генов, которые служат для защиты клетки от стресса или побуждают клетку к смерти, если стресс является непреодолимым. Результаты исследования показали, что интегрированная реакция на стресс активируется в других типах клеток мозга у пациентов с когнитивными нарушениями, связанными с ВИЧ-инфекцией, поэтому ученые исследовали также ее участие в олигодендроцитах.
Действительно, авторы исследования обнаружили доказательства того, что интегрированный стрессовый ответ активизировался в культурах клеток-предшественников олигодендроцитов. Результаты исследования продемонстрировали, что ВИЧ-инфицированные макрофаги секретируют глутамат, который активирует комплексную реакцию на стресс, включая путь, управляемый ферментом PERK. Если ингибировать глутамат, можно предотвратить активацию интегрированной реакции на стресс.
Авторы другого исследования обнаружили способ выявления резервуаров ВИЧ.
