Почти через 90 лет после появления электросудорожной терапии ученые по-прежнему не до конца понимают, какие клеточные процессы обеспечивают ее продолжительный лечебный эффект. Новое исследование на мышах показало, что повторная активация нервных клеток может глубоко перестраивать работу их генов и переводить зрелые нейроны в особое, более пластичное состояние.
Электросудорожную терапию (ЭСТ) разработали итальянские врачи Уго Черлетти (Ugo Cerletti) и Лучо Бини (Lucio Bini). Сегодня ЭСТ, а также повторяющуюся транскраниальную магнитную стимуляцию (рТМС) применяют в психиатрии, в частности при тяжелой или устойчивой к лечению депрессии. Транскраниальная магнитная стимуляция не требует хирургического вмешательства: на определенные участки мозга воздействуют магнитными импульсами.
Несмотря на клиническую эффективность этих методов, остается неясным, почему серия процедур способна вызывать изменения, сохраняющиеся значительно дольше самой стимуляции.
Исследователи из Университета здравоохранения Фудзиты (Fujita Health University) разработали экспериментальный способ повторной стимуляции нейронов у мышей — REPOPS. Он воспроизводил некоторые особенности активации нервных клеток, возникающей при воздействии, сходном с ЭСТ.
Результаты работы опубликованы в журнале Nature Communications.
Зрелые нейроны приобрели признаки более раннего этапа развития
После стимуляции у мышей увеличилась двигательная активность и уменьшились проявления поведения, которое в экспериментальных моделях связывают с депрессивным состоянием. Эти изменения сохранялись после прекращения воздействия.
На клеточном уровне исследователи обнаружили так называемое снижение зрелости нейронов. Это не означает, что нервные клетки полностью превратились в молодые. Однако работа некоторых генов в них стала напоминать картину, характерную для раннего периода развития после рождения.
Продолжительность стимуляции оказалась принципиально важной. После трех дней воздействия изменения были временными. Десятидневная стимуляция сформировала более устойчивое состояние, которое сохранялось свыше месяца.
Ученые также изучили хроматин — комплекс дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и белков внутри ядра клетки. От плотности упаковки хроматина зависит, какие участки генома доступны для считывания.
Картирование всего генома выявило многочисленные и продолжительные изменения доступности хроматина. По мнению авторов, это может объяснять, почему последствия повторной стимуляции сохранялись длительное время.
Похожие изменения обнаружили в тканях мозга людей
Авторы повторно проанализировали данные секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК), полученные ранее при посмертном исследовании мозга людей с расстройствами настроения.
Секвенирование РНК позволяет определить, какие гены активны в ткани и насколько интенсивно они работают.
У пациентов, получавших электросудорожную терапию, в зубчатой извилине гиппокампа выявили признаки более «незрелой» активности генов по сравнению с пациентами, которым такое лечение не проводили. Зубчатая извилина — часть гиппокампа, участвующая в обучении, памяти и регуляции эмоциональных реакций.
Эти результаты не доказывают, что у человека после ЭСТ происходят в точности те же процессы, что и у мышей. Тем не менее они указывают на возможное сходство клеточных реакций.
Нейроны частично запустили программу клеточного деления
Одним из наиболее неожиданных результатов стало появление у зрелых нейронов признаков, обычно характерных для делящихся клеток.
Большинство зрелых нейронов относятся к постмитотическим клеткам — они уже не проходят обычный цикл деления. Однако после REPOPS в них активировались гены, связанные с фазой G2/M клеточного цикла. На этом этапе делящаяся клетка завершает подготовку к разделению ядра и вступает в митоз.
При этом сами нейроны не начинали полноценно делиться. Вместо этого в их ядрах возникали отдельные молекулярные и структурные признаки митоза: фосфорилирование гистонов, нарушение целостности ядерной оболочки и уплотнение хроматина.
Фосфорилирование означает присоединение фосфатной группы к белку, что может менять его активность. Гистоны — белки, вокруг которых внутри ядра упакована ДНК.
Совокупность изменений авторы назвали ядерным перепрограммированием — глубокой перестройкой состояния клеточного ядра и программы работы генов.
Циклин B оказался важным регулятором перестройки
При помощи изменения генома ученые исследовали роль циклина B — белка, регулирующего переход клетки к фазе G2/M.
У мышей с нарушенной работой циклина B ядерное перепрограммирование было выражено слабее. Менее заметными оказались и изменения поведения после стимуляции.
Авторы считают, что циклин B не просто сопровождает клеточную перестройку, а участвует в ее запуске. Однако это наблюдение получено в эксперименте на животных и пока не позволяет говорить о возможности непосредственного применения циклина B как лечебной мишени у человека.
Стимуляция изменила способ обработки информации
Чтобы выяснить, как перестройка ядра отражается на работе нейронов, исследователи наблюдали за движением ионов кальция в нервных клетках у активных мышей. Изменения концентрации кальция используют как косвенный показатель активности нейронов.
Стимуляция не просто усиливала или подавляла работу клеток. Она меняла способ, которым нейроны кодировали разные виды информации.
После REPOPS клетки слабее передавали сведения о положении животного в пространстве, но сильнее реагировали на скорость его движения. Такой сдвиг сохранялся более двух недель.
Это говорит о том, что повторная стимуляция способна не только временно возбуждать нейроны, но и надолго менять принципы обработки информации в нервных сетях.
Промежуточное состояние с высокой пластичностью
Авторы предполагают, что после воздействия нейроны переходят в промежуточное состояние: они уже не функционируют как обычные зрелые клетки, но и не становятся полностью незрелыми.
Главной особенностью этого состояния может быть повышенная пластичность — способность нервных клеток и связей между ними изменяться под влиянием опыта и внешних воздействий.
Именно такая пластичность теоретически может помогать мозгу выходить из устойчивого патологического состояния при депрессии. В то же время исследователи предупреждают: сходные клеточные процессы при других обстоятельствах могут оказаться неблагоприятными. Например, чрезмерная или неправильно направленная перестройка нейронов потенциально способна участвовать в развитии эпилепсии или нейродегенеративных заболеваний.
Как именно проявится повышенная пластичность, вероятно, зависит от силы стимуляции, частоты воздействия, его продолжительности и исходного состояния нервной системы.
Что результаты означают для пациентов
Работа предлагает возможное объяснение длительного эффекта методов стимуляции мозга. Повторная активация нейронов, по-видимому, может перестраивать упаковку ДНК, активность генов, структуру клеточного ядра и способы обработки информации.
Однако исследование преимущественно проводилось на мышах. Обнаруженные в тканях человеческого мозга сходства основаны на анализе посмертных образцов и не позволяют установить прямую причинно-следственную связь.
Поэтому результаты пока не меняют правила проведения электросудорожной терапии или транскраниальной магнитной стимуляции. Они создают основу для дальнейших исследований, которые могут помочь точнее подбирать силу, частоту и продолжительность воздействия, а также снижать риск нежелательных последствий.
«Ядерное перепрограммирование — способность нейронов глубоко изменять собственную клеточную идентичность — является возможным механизмом, который мы раньше не рассматривали. Полученные результаты предлагают новую клеточную модель, объясняющую возникновение продолжительных изменений функций нервной системы, и могут указать путь к усовершенствованию терапии», — отметил Цуёси Миякава (Tsuyoshi Miyakawa) из Университета здравоохранения Фудзиты.
Другие исследования также показывают, что результат неинвазивного воздействия может зависеть от точности выбора участка мозга: персональная карта мозга может усилить эффект магнитной стимуляции при устойчивой депрессии.
Литература
Murano T., et al. Repetitive neuronal activation regulates cellular maturation state via nuclear reprogramming // Nature Communications. — 2026. — DOI: 10.1038/s41467-026-74202-w.