Химиотерапия способна не только уничтожать опухолевые клетки, но и запускать воспалительную реакцию, которая помогает уцелевшей опухоли сопротивляться последующему лечению. Ученые обнаружили этот механизм в доклиническом исследовании высокозлокачественного серозного рака яичников.
Исследователи из Института Вистар (Wistar Institute) показали, что после химиотерапии в опухоль поступают иммунные клетки — нейтрофилы. Вместо борьбы с раком они могут подавлять противоопухолевый иммунитет и уменьшать чувствительность злокачественных клеток к лекарствам.
Результаты опубликованы в The Journal for ImmunoTherapy of Cancer. Авторы считают, что обнаруженный путь потенциально можно блокировать с помощью препаратов, которые уже применяются при других заболеваниях. Однако этот подход пока не проверен как лечение устойчивого рака яичников у людей.
Устойчивость к лечению зависит не только от раковых клеток
Высокозлокачественная серозная карцинома — наиболее распространенный агрессивный вариант эпителиального рака яичников. Опухоль нередко сначала отвечает на химиотерапию, однако после рецидива может стать менее чувствительной к тем же или сходным препаратам.
Традиционно лекарственную устойчивость связывали преимущественно с изменениями внутри самих раковых клеток — мутациями, перестройкой активности генов и приспособлением клеточного обмена веществ.
Новое исследование указывает на дополнительный механизм. Важную роль может играть микроокружение опухоли — окружающие ее иммунные, соединительнотканные и сосудистые клетки, а также выделяемые ими сигнальные вещества.
«Обычно устойчивость к химиотерапии рассматривали как проблему раковой клетки. Наши результаты показывают, что это также иммунологическая проблема», — отметил старший автор работы, научный сотрудник Нань Чжан (Nan Zhang).
По его словам, лечение, предназначенное для уничтожения опухоли, может вызвать воспалительную реакцию, которая в итоге помогает ей выжить.
После химиотерапии повышался уровень интерлейкина-1 бета
Исследователи совместно со специалистами Высшей школы медицины Киотского университета изучили общедоступные данные и сравнили образцы опухолей, полученные до и после химиотерапии.
Особое внимание ученые обратили на интерлейкин-1 бета (IL-1β). Это сигнальный белок иммунной системы, который усиливает воспаление и привлекает клетки иммунитета к месту повреждения или инфекции.
После химиотерапии содержание интерлейкина-1 бета в опухолевой ткани повышалось. Наиболее выраженным этот рост был у пациенток, чьи опухоли плохо отвечали на лечение.
Чтобы проверить значение сигнала, ученые использовали генетически измененных мышей, организм которых не мог вырабатывать интерлейкин-1 бета или отвечать на него. После химиотерапии опухоли у этих животных уменьшались. У мышей с сохраненным сигнальным путем новообразования оставались устойчивыми к лечению.
Эти результаты указывают на важную роль интерлейкина-1 бета, но пока не доказывают, что его блокирование даст такой же эффект у пациенток.
Как нейтрофилы начинают помогать опухоли
По предложенной авторами схеме, интерлейкин-1 бета действует на опорные клетки опухолевой ткани. В ответ они выделяют химические сигналы, привлекающие нейтрофилы.
Нейтрофилы — разновидность белых клеток крови. Обычно они одними из первых прибывают к очагу инфекции или повреждения и помогают уничтожать микроорганизмы. Однако внутри опухоли их действие может изменяться.
В исследовании привлеченные нейтрофилы подавляли Т-лимфоциты — иммунные клетки, способные распознавать и уничтожать злокачественные клетки. Авторы описывают это состояние как истощение Т-лимфоцитов: при продолжительном воздействии подавляющих сигналов клетки постепенно теряют способность полноценно атаковать опухоль.
Кроме того, нейтрофилы проходили через процесс, называемый нетозом. Во время него клетка высвобождает наружу сеть из собственной дезоксирибонуклеиновой кислоты и белков. Такие структуры называют внеклеточными ловушками нейтрофилов.
В норме эти сети помогают удерживать и обезвреживать возбудителей инфекций. В опухоли они, по-видимому, могут выполнять противоположную функцию — создавать условия, защищающие рак.
Нейтрофильные ловушки снижали действие препаратов
В лабораторных опытах внеклеточные ловушки нейтрофилов уменьшали эффективность химиотерапевтических препаратов в отношении раковых клеток. Когда ученые препятствовали образованию этих структур, чувствительность клеток к лекарствам восстанавливалась.
В образцах опухолей пациенток после химиотерапии также обнаружили больше нейтрофилов и признаков образования внеклеточных ловушек. Эти наблюдения совпали с результатами экспериментов на животных и клеточных культурах.
Авторы описали предполагаемую последовательность событий: химиотерапия усиливает образование интерлейкина-1 бета, этот белок способствует привлечению нейтрофилов, а нейтрофилы подавляют Т-лимфоциты и образуют внеклеточные ловушки. В результате опухоль становится менее чувствительной к последующим курсам лечения.
При этом пока неизвестно, какие именно изменения после химиотерапии первоначально запускают образование интерлейкина-1 бета. Неясен и точный молекулярный механизм, с помощью которого нейтрофильные ловушки ослабляют действие препаратов.
Можно ли заблокировать воспалительный путь
Исследователи считают особенно важным то, что лекарства, подавляющие действие интерлейкина-1 бета, уже существуют. Некоторые из них разрешены для лечения воспалительных заболеваний.
«Препараты, воздействующие на интерлейкин-1 бета, уже применяются в клинической практике при других состояниях. Поэтому потенциально их можно использовать и в этом новом направлении», — сообщила соавтор исследования Марлейн Солиман (Marlaine Soliman).
Однако наличие зарегистрированного препарата еще не означает, что он безопасен и эффективен при устойчивом раке яичников. Для этого необходимы отдельные клинические испытания, которые должны определить подходящую дозу, время назначения и возможные осложнения сочетания с химиотерапией.
Подавление интерлейкина-1 бета может затрагивать нормальную иммунную защиту и повышать восприимчивость к инфекциям. Поэтому применять подобные средства вне утвержденных показаний без врачебного контроля нельзя.
Возможна комбинация с иммунотерапией
Еще одно возможное направление — сочетание блокаторов интерлейкина-1 бета с ингибиторами иммунных контрольных точек. Эти препараты снимают с Т-лимфоцитов часть подавляющих сигналов и помогают им вновь атаковать опухоль.
Если нейтрофилы действительно вносят значительный вклад в истощение Т-лимфоцитов, одновременное воздействие на воспалительный путь и иммунные контрольные точки теоретически может восстановить чувствительность опухоли к химиотерапии.
Пока это лишь научная гипотеза. Исследователям предстоит установить, становятся ли Т-лимфоциты в этой ситуации действительно истощенными и смогут ли ингибиторы контрольных точек вернуть им противоопухолевую активность.
Результаты пока нельзя переносить непосредственно в клинику
Работа включала анализ образцов опухолей человека, лабораторные эксперименты и исследования на мышах. Такой подход помогает выявлять молекулярные механизмы, но не позволяет заранее оценить эффективность нового лечения у пациенток.
Кроме того, путь интерлейкин-1 бета — нейтрофилы вряд ли является единственной причиной устойчивости. На ответ опухоли могут одновременно влиять изменения в раковых клетках, кровоснабжении, иммунной системе и других компонентах микроокружения.
«Важно понимать, что микроокружение опухоли чрезвычайно сложно и этот путь, вероятно, не является единственной причиной устойчивости к химиотерапии», — подчеркнула Марлейн Солиман (Marlaine Soliman).
Тем не менее даже частичное уменьшение устойчивости могло бы иметь клиническое значение, особенно для пациенток, которым после рецидива приходится повторно проходить лекарственное лечение.
Исследование дополняет представление о том, что иммунная система способна как сдерживать опухоль, так и поддерживать ее выживание. Ранее ученые также описывали, как воспалительная реакция иммунных клеток может влиять на осложнения химиотерапии.
Литература
Miyamoto T., et al. Chemotherapy Induces an IL1β-dependent Neutrophil Recruitment and Activation that Promote Chemoresistance in Metastatic Ovarian Cancer // The Journal for ImmunoTherapy of Cancer. — 2026. — Vol. 14, no. 6. — Article e014253. — DOI: 10.1136/jitc-2025-014253.