Белки, управляющие считыванием генов в опухолевых клетках, рассматриваются как потенциальная мишень для лечения рака. Одно из таких направлений связано с подавлением семейства BET-белков. Первые препараты успешно тормозили рост опухолей в лабораторных моделях, но в клинических исследованиях их эффективность оказалась ограниченной, а лечение нередко сопровождалось снижением количества тромбоцитов.
Авторы нового обзора Мадхуника Агравал (Madhunika Agrawal) и Сатьям Кумар Агравал (Satyam Kumar Agrawal) проанализировали развитие этого направления при солидных опухолях — злокачественных новообразованиях, формирующих плотный опухолевый узел. Работа опубликована в журнале Gene Expression.
Исследователи пришли к выводу, что ингибиторы BET-белков пока нельзя считать состоявшимся методом лечения большинства солидных опухолей. Тем не менее более избирательные препараты, технологии разрушения опухолевых белков и сочетание с другими видами терапии могут вернуть интерес к этому подходу.
Что такое BET-белки
Семейство белков бромодомена и экстратерминального домена (BET) включает BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. Эти молекулы распознают химические метки на гистонах — белках, вокруг которых упакована дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК).
Такие метки помогают клетке определить, какие участки генома следует активно считывать. BET-белки прикрепляются к отмеченным областям и привлекают другие молекулы, необходимые для экспрессии генов, то есть для использования записанной в них информации.
Особое внимание онкологов привлекает бромодомен-содержащий белок 4 (BRD4). Он помогает рибонуклеиновой кислоте-полимеразе II — клеточному комплексу, копирующему информацию с ДНК, — продолжать считывание генов.
В опухолевых клетках BRD4 может поддерживать активность генов, стимулирующих рост и деление. Среди них — MYC, один из наиболее известных регуляторов опухолевого роста.
Почему BRD4 стал мишенью для лечения рака
BRD4 особенно активно работает в так называемых суперэнхансерах. Это крупные скопления регуляторных участков ДНК, которые обеспечивают очень высокую активность определённых генов.
Некоторые опухоли становятся зависимыми от таких участков. Блокирование BRD4 теоретически должно нарушить работу суперэнхансеров, уменьшить активность онкогенов и остановить деление злокачественных клеток.
В клеточных культурах и экспериментах на животных этот подход выглядел убедительно. Исследовательское соединение JQ1, а затем молибресиб, бирабресиб и другие препараты вытесняли BRD4 с хроматина — комплекса ДНК и связанных с ней белков. Это сопровождалось снижением активности MYC, остановкой клеточного цикла и гибелью части опухолевых клеток.
Однако успешное подавление опухоли у мышей ещё не означает, что препарат окажется достаточно эффективным и безопасным для человека.
Почему первые препараты не дали ожидаемого результата
Ингибиторы BET-белков первого поколения обычно воздействовали сразу на несколько представителей семейства и на оба их бромодомена — первый и второй бромодомены (BD1 и BD2). Такое широкое действие позволяло подавлять опухолевые сигналы, но одновременно затрагивало нормальные клетки.
Одной из главных проблем стала тромбоцитопения — снижение количества тромбоцитов, участвующих в свёртывании крови. При выраженной тромбоцитопении повышается риск кровотечений, поэтому врачам приходилось уменьшать дозу, прерывать лечение или переходить на непостоянный режим приёма.
Среди других нежелательных явлений отмечались утомляемость, тошнота, снижение аппетита и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.
Некоторые препараты также имели неудобные фармакокинетические свойства. Фармакокинетика описывает, как лекарство всасывается, распределяется и выводится из организма. Недостаточная продолжительность действия или значительные различия в концентрации препарата у разных пациентов мешали поддерживать устойчивое подавление опухолевой мишени.
В результате доза, которую человек мог переносить, нередко была недостаточной для длительного блокирования BET-белков в опухоли.
Солидные опухоли умеют обходить блокаду
Ещё одной проблемой стала лекарственная устойчивость. Солидные опухоли обычно поддерживаются не одним геном или сигнальным путём, а сложной сетью взаимодействующих механизмов.
После подавления BRD4 опухолевые клетки могут переключаться на другие варианты этого белка или активировать обходные пути. В частности, в экспериментальных работах описывалось усиление сигнальных цепей с участием фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), протеинкиназы B (AKT) и белков WNT. Эти системы регулируют выживание, рост и деление клеток.
Изменяться может и соотношение длинной и короткой форм BRD4. Такое переключение позволяет опухоли частично восстановить активность генов, несмотря на присутствие ингибитора.
При заболеваниях крови опухолевые клетки иногда сильнее зависят от одной программы транскрипции. В солидных опухолях эту программу поддерживают дополнительные сигналы, кровеносные сосуды, иммунные клетки и окружающая соединительная ткань. Поэтому блокирования одного белка часто оказывается недостаточно.
Наиболее заметные результаты получили при NUT-карциноме
Одним из исключений стала карцинома с перестройкой гена NUTM1, которую часто называют NUT-карциномой. Это редкая и крайне агрессивная опухоль, чаще возникающая по средней линии тела, например в грудной клетке, области головы или шеи.
При этом заболевании образуются гибридные белки, нередко включающие BRD4. Они непосредственно поддерживают опухолевую программу, поэтому NUT-карцинома биологически сильнее зависит от BET-белков, чем многие другие виды рака.
В ранних исследованиях молибресиба и бирабресиба у некоторых пациентов наблюдалось частичное уменьшение опухоли или продолжительная стабилизация заболевания. Но ответы развивались не у всех, а тромбоцитопения ограничивала продолжительность и интенсивность лечения.
Сигналы активности также отмечались при кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Так называют опухоль, которая продолжает прогрессировать, несмотря на снижение уровня мужских половых гормонов или блокирование их действия.
Однако имеющихся результатов недостаточно, чтобы считать ингибиторы BET-белков стандартным лечением этих заболеваний.
Более избирательные ингибиторы должны уменьшить токсичность
Один из вариантов дальнейшего развития — препараты, преимущественно блокирующие второй бромодомен (BD2).
Предполагается, что избирательное воздействие позволит сохранить противоопухолевую активность и меньше нарушать процессы, необходимые нормальному кроветворению. К этому классу относится экспериментальный препарат ABBV-744.
В доклинических исследованиях он подавлял рост некоторых моделей рака предстательной железы и желудка. Но предположение о меньшем риске тромбоцитопении ещё должно быть подтверждено в полноценных клинических испытаниях.
Результаты других препаратов показывают, что одной избирательности может оказаться недостаточно. Даже при воздействии преимущественно на определённый бромодомен сохраняются риски недостаточной эффективности, непредсказуемой концентрации лекарства и других нежелательных явлений.
Вместо блокирования белок предлагают полностью уничтожать
Другой подход основан на химерах, направляющих белок на протеолиз (PROTAC). Это двухкомпонентные молекулы: один их конец связывается с опухолевым белком, а другой привлекает клеточную систему утилизации.
В результате клетка помечает BRD4 как ненужный и разрушает его в протеасоме — структуре, перерабатывающей повреждённые или отработавшие белки.
К экспериментальным разрушителям BET-белков относятся ARV-771, ARV-825 и MZ1. В лабораторных моделях они обеспечивали более глубокое и продолжительное уменьшение количества BRD4, чем обычные ингибиторы.
Теоретически полное разрушение белка может помочь преодолеть устойчивость, связанную с сохранением части активности BRD4 или переключением между его формами. Однако большинство таких соединений пока исследуется на клеточных и животных моделях. Их безопасность и клиническая эффективность у людей не установлены.
Исследуются препараты с двойным действием
Разрабатываются и двухвалентные ингибиторы, способные одновременно взаимодействовать с обоими бромодоменами одного BET-белка. Предполагается, что это увеличивает прочность и продолжительность связывания.
Один из примеров — AZD5153. В первом исследовании с участием людей препарат применяли отдельно и вместе с олапарибом. Исследователи подтвердили взаимодействие с мишенью, но наблюдали утомляемость, желудочно-кишечные и гематологические нежелательные явления.
Другие экспериментальные молекулы одновременно воздействуют на BET-белки и протеинкиназы либо на гистондеацетилазы — ферменты, регулирующие упаковку ДНК и активность генов. Такой подход должен одновременно перекрывать несколько механизмов роста опухоли, но может повысить и токсичность.
Почему основные надежды связаны с комбинациями
Авторы обзора считают, что наиболее вероятный путь развития направления — использование ингибиторов BET-белков не отдельно, а вместе с другими противоопухолевыми средствами.
Одна из изучаемых комбинаций включает ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Ферменты PARP помогают клеткам исправлять повреждения ДНК. Подавление BET-белков может ослаблять некоторые механизмы восстановления ДНК и тем самым повышать чувствительность опухоли к ингибиторам PARP.
Такое сочетание исследуется при трижды негативном раке молочной железы, раке яичников и других опухолях. Пока преимущественно получены доклинические данные и ранние клинические результаты. Некоторые испытания были прекращены из-за недостаточной активности.
При кастрационно-резистентном раке предстательной железы изучалось сочетание ZEN-3694 с энзалутамидом — препаратом, блокирующим андрогенный рецептор. В раннем исследовании наблюдались сигналы противоопухолевой активности, в том числе у части пациентов с устойчивостью к гормональной терапии. Но без крупного сравнительного исследования невозможно установить, насколько добавление ингибитора BET действительно улучшает исходы.
Ещё одно направление — сочетание с ингибиторами иммунных контрольных точек. Эти препараты снимают часть ограничений с противоопухолевых иммунных клеток. Однако воздействие на BET-белки способно как усиливать, так и подавлять отдельные иммунные процессы, поэтому результат комбинации трудно предсказать заранее.
В одном из ранних исследований сочетание ингибитора BET с атезолизумабом пришлось прекратить досрочно из-за выраженных иммунных нежелательных явлений. Это показывает, что лабораторное усиление противоопухолевого эффекта не всегда превращается в безопасное лечение.
Нужны биомаркеры для отбора пациентов
Одной из причин неудач первых испытаний мог стать слишком широкий отбор пациентов. Препараты применяли при разных опухолях, не всегда подтверждая, что конкретное новообразование действительно зависит от BRD4.
В дальнейшем исследователям предстоит найти биомаркеры — измеримые признаки, позволяющие заранее оценить вероятность ответа на лечение. К возможным кандидатам относятся увеличение числа копий гена MYC, определённые перестройки генов и признаки зависимости опухолевой транскрипции от BRD4.
Однако ни один из этих показателей пока не стал надёжным клиническим тестом для назначения ингибиторов BET-белков.
Также необходимо определить оптимальный режим лечения. Непрерывный приём может сильнее подавлять опухоль, но повышает риск тромбоцитопении. Прерывистый режим улучшает переносимость, однако даёт опухолевым клеткам время на восстановление активности.
Что результаты означают для пациентов
Ингибиторы BET-белков остаются экспериментальными препаратами. Они не входят в стандартное лечение большинства солидных опухолей и обычно доступны только в рамках клинических исследований.
Даже при NUT-карциноме и кастрационно-резистентном раке предстательной железы речь идёт о ранних сигналах эффективности, а не о доказанном преимуществе перед существующими методами лечения.
Обсуждение новых молекул не означает, что пациентам следует отказываться от стандартной терапии. Выбор лечения зависит от вида опухоли, её стадии, молекулярных особенностей, ранее полученных препаратов и общего состояния человека.
История ингибиторов BET-белков также показывает важное различие между лабораторным результатом и клинической пользой. Уменьшение опухоли у мыши или подавление онкогена в клеточной культуре ещё не гарантирует увеличения продолжительности жизни пациента.
Ингибиторы иммунных контрольных точек уже стали стандартом при некоторых заболеваниях. Например, пембролизумаб применяется в различных схемах лечения немелкоклеточного рака лёгкого. Добавление к таким препаратам ингибиторов BET потребует отдельных исследований безопасности и эффективности.
Вывод
Первое поколение ингибиторов BET-белков подтвердило, что на механизмы считывания опухолевых генов можно воздействовать лекарствами. Но при большинстве солидных опухолей отдельного подавления BRD4 оказалось недостаточно.
Основными препятствиями стали умеренная противоопухолевая активность, тромбоцитопения, особенности распределения препаратов в организме и способность опухоли включать обходные сигнальные пути.
Следующий этап связан с более избирательными ингибиторами, целенаправленным разрушением BRD4, поиском биомаркеров и обоснованными комбинациями. Пока это перспективное, но далёкое от рутинной онкологической практики направление.
Литература
Agrawal M., Agrawal S. K. Inhibition of Bromodomain and Extra-Terminal Domain Proteins in Solid Tumors: Advances, Challenges, and Future Directions // Gene Expression. — 2026. — Vol. 25, no. 2. — e00067. — DOI: 10.14218/GE.2025.00067.