Мутация KRAS G12C, для которой уже существуют таргетные препараты при некоторых видах рака, встречается редко при опухолях мочеполовой системы. В исследовании более 13,6 тысячи образцов метастатических опухолей этот вариант обнаружили примерно в 0,2% случаев. Чаще всего среди изученных урологических опухолей он выявлялся при уротелиальном раке мочевого пузыря. Результаты опубликованы 19 августа в журнале Oncotarget.
Почему KRAS G12C представляет интерес для онкологов
KRAS относится к наиболее хорошо изученным онкогенам — генам, изменения которых могут способствовать неконтролируемому росту опухолевых клеток.
Один из вариантов мутации, KRAS G12C, приводит к замене аминокислоты в положении 12 белка KRAS. Эта мутация приобрела особое клиническое значение после появления препаратов, способных избирательно блокировать изменённый белок.
Первым ингибитором KRAS G12C, получившим одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, стал соторасиб. Сначала такие препараты применялись прежде всего при немелкоклеточном раке лёгкого, а затем их начали изучать и при других опухолях.
Например, Medical Insider ранее сообщал, что комбинация соторасиба с панитумумабом улучшала результаты лечения метастатического колоректального рака с мутацией KRAS G12C.
Однако распространённость KRAS G12C при опухолях мочевого пузыря, почки и предстательной железы оставалась изучена хуже.
Исследователи проанализировали более 13 тысяч опухолей
Работу возглавила Келли Крейн (Kelly Crane) из кафедры урологии Медицинского университета SUNY Upstate (Department of Urology, SUNY Upstate Medical University).
Соответствующим автором выступил К. Р. Ситхарам Бхат (K. R. Seetharam Bhat), связанный с Медицинским университетом SUNY Upstate и Upstate Urology at MVHS.
Исследователи провели комплексное геномное профилирование 13 654 образцов опухолей пациентов с метастатическим заболеванием.
В анализ вошли:
- 1453 образца светлоклеточного почечно-клеточного рака;
- 3879 образцов уротелиального рака мочевого пузыря;
- 8322 образца ацинарной аденокарциномы предстательной железы.
Кроме мутаций KRAS, авторы оценивали опухолевую мутационную нагрузку, микросателлитную нестабильность и экспрессию лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) — показатели, которые в некоторых опухолях используются при оценке вероятности ответа на иммунотерапию.
KRAS G12C обнаружили только в 25 опухолях
Любые геномные изменения KRAS были обнаружены в 367 из 13 654 образцов, то есть примерно в 2,7% случаев.
Однако вариант KRAS G12C встречался значительно реже — только в 25 опухолях, или примерно в 0,2% всей исследованной выборки.
Распределение существенно различалось между типами опухолей.
При светлоклеточном почечно-клеточном раке любые изменения KRAS выявили только в семи образцах, а KRAS G12C не обнаружили ни разу.
При уротелиальном раке мочевого пузыря изменения KRAS присутствовали в 202 опухолях, что соответствовало 5,2% образцов этого типа. Из них в 24 случаях, или 12% KRAS-мутированных опухолей мочевого пузыря, был выявлен вариант G12C.
При аденокарциноме предстательной железы изменения KRAS обнаружили в 158 образцах, однако KRAS G12C встретился только один раз.
Таким образом, даже внутри группы опухолей с изменённым KRAS мутация G12C оставалась редкой, особенно при раке предстательной железы.
Наиболее заметные особенности обнаружили при раке мочевого пузыря
Поскольку почти все найденные в исследовании опухоли с KRAS G12C относились к уротелиальному раку мочевого пузыря, именно эту группу удалось изучить наиболее подробно.
Авторы сравнили генетический профиль KRAS G12C-положительных опухолей с уротелиальными опухолями, в которых присутствовали другие варианты KRAS.
В опухолях с KRAS G12C реже обнаруживали сопутствующие изменения TERT и чаще — изменения KDM6A. Различия были статистически значимыми.
Среди других часто встречавшихся сопутствующих изменений были TP53, CDKN2A и CDKN2B.
Эти гены участвуют в регуляции клеточного деления, контроле повреждений ДНК и других механизмах, нарушение которых может способствовать развитию рака.
Medical Insider также писал о возможностях молекулярного профилирования при раке мочевого пузыря: анализ опухолевой ДНК в моче позволяет получать информацию о генетических особенностях опухоли и изучается как инструмент персонализированного лечения.
Единственная опухоль простаты с KRAS G12C имела дополнительные изменения
Единственный выявленный образец аденокарциномы предстательной железы с KRAS G12C также содержал изменения генов STK11 и APC.
Однако один случай недостаточен, чтобы говорить о характерном генетическом профиле KRAS G12C-положительного рака предстательной железы.
Любые выводы о сочетании мутаций в этой группе требуют значительно большей выборки.
Высокой микросателлитной нестабильности не обнаружили
Ни одна из 25 опухолей с KRAS G12C не имела высокого уровня микросателлитной нестабильности.
Микросателлитная нестабильность возникает при нарушении системы исправления ошибок ДНК и может использоваться как биомаркер чувствительности некоторых опухолей к ингибиторам иммунных контрольных точек.
Опухолевая мутационная нагрузка была несколько выше при KRAS G12C-положительном уротелиальном раке мочевого пузыря, чем при опухолях с другими вариантами KRAS.
У единственного пациента с KRAS G12C-положительным раком предстательной железы этот показатель также был выше, чем в других KRAS-мутированных образцах простаты.
Однако эти различия нельзя считать доказательством повышенной чувствительности к иммунотерапии.
Данные по PD-L1 были особенно ограниченными: из 24 KRAS G12C-положительных опухолей мочевого пузыря соответствующее тестирование провели только в одном случае.
Обнаружение мутации ещё не означает доказанной эффективности лечения
Практический интерес к KRAS G12C связан с тем, что для этого молекулярного изменения уже существуют таргетные препараты.
Однако новое исследование не проверяло эффективность соторасиба или других ингибиторов KRAS G12C при раке мочевого пузыря или предстательной железы.
Авторы изучали распространённость и молекулярные характеристики мутации, а не клинический ответ на лечение.
Поэтому по этим данным нельзя утверждать, что пациенты с урологическими опухолями и KRAS G12C обязательно получат пользу от уже существующих ингибиторов.
Возможным направлением для таких редких молекулярных подгрупп могут стать так называемые корзинные, или basket, исследования. В них пациентов объединяют не только по органу происхождения опухоли, но и по общей молекулярной мишени.
Зачем проводить широкое геномное профилирование
Главная практическая проблема заключается в редкости KRAS G12C при опухолях мочеполовой системы.
Если искать только самые распространённые молекулярные изменения, такие редкие потенциально значимые варианты могут оставаться незамеченными.
Комплексное геномное профилирование позволяет одновременно анализировать большое количество генов и выявлять редкие изменения, которые потенциально могут повлиять на выбор клинического исследования или таргетного лечения.
При этом необходимость широкого тестирования зависит от типа опухоли, стадии заболевания, доступных препаратов и клинических рекомендаций.
Исследование не доказывает, что геномное профилирование необходимо всем пациентам с раком почки, мочевого пузыря или предстательной железы.
Исследование имеет существенные ограничения
Главное ограничение — крайне небольшое количество опухолей с интересующей мутацией.
Из 13 654 образцов KRAS G12C обнаружили только в 25. При раке предстательной железы был всего один такой случай, а при светлоклеточном раке почки — ни одного.
Поэтому детальное сравнение молекулярных особенностей было возможно прежде всего для уротелиального рака мочевого пузыря.
Кроме того, исследование не оценивало ответы пациентов на ингибиторы KRAS G12C и не позволяет определить, улучшит ли подбор терапии по этой мутации выживаемость.
Ограниченными были и данные по иммунологическим биомаркерам, прежде всего PD-L1.
Что означают результаты
Исследование показывает, что KRAS G12C представляет собой редкую молекулярную подгруппу опухолей мочеполовой системы.
Во всей выборке из 13 654 метастатических опухолей мутацию обнаружили примерно в 0,2% случаев. Она отсутствовала при светлоклеточном раке почки, была выявлена только в одном образце рака предстательной железы и чаще встречалась среди KRAS-мутированных уротелиальных опухолей мочевого пузыря.
Эти результаты не устанавливают новый стандарт лечения, но помогают определить небольшую группу пациентов, которую имеет смысл включать в будущие исследования ингибиторов KRAS G12C.
Более широко работа подчёркивает принцип прецизионной онкологии: даже редкая мутация может иметь значение для отдельного пациента, если для неё существует лекарственная мишень. О роли молекулярного подбора терапии МКБ-11 ранее рассказывал на примере лечения, эффективность которого зависит от статуса генов KRAS и NRAS.
Литература
Crane K., Bhat K. R. S., Grivas P., Necchi A., Bratslavsky G., Shapiro O., Jacob J. M., Goldberg H., Sager R., Ross J. S. Incidence of KRAS G12C mutations in genitourinary malignancies; emerging target in precision medicine // Oncotarget. — 2026. — Vol. 17. — P. 381–387. — DOI: 10.18632/oncotarget.28912.
Crane K., et al. Incidence of KRAS G12C mutations in genitourinary malignancies; emerging target in precision medicine. Oncotarget. 2026. Oncotarget.