Учёные всё внимательнее изучают рецептор, сопряжённый с G-белком 75 (G protein-coupled receptor 75, GPR75): он связан с сигналами жирового обмена, повышением артериального давления, инсулинорезистентностью и набором веса. В обзоре, опубликованном в журнале Cardiology in Review, исследователи рассматривают GPR75 как возможную будущую мишень для лечения ожирения и метаболического синдрома. Но до появления терапии для людей ещё нужны клинические испытания.
Почему это важно
Метаболический синдром — это не одно заболевание, а сочетание нарушений: абдоминальное ожирение, то есть избыток жира в области живота, повышенное артериальное давление, инсулинорезистентность и неблагоприятные изменения холестерина и других жиров крови. Инсулинорезистентность означает, что клетки хуже отвечают на инсулин — гормон, который помогает глюкозе переходить из крови в ткани.
Такое сочетание повышает риск сахарного диабета 2-го типа, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Существующие методы лечения помогают многим пациентам, однако они не закрывают проблему полностью: поэтому исследователи ищут более точные биологические мишени.
Одной из них может стать GPR75 — рецептор для 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (20-hydroxyeicosatetraenoic acid, 20-HETE). Это биоактивный липид, то есть жироподобное сигнальное вещество, которое участвует в регуляции сосудистого тонуса, воспаления и обмена веществ.
Как 20-HETE влияет на сосуды
20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота образуется из арахидоновой кислоты при участии ферментов семейства 4 цитохрома P450 (cytochrome P450 family 4, CYP4). В сосудах этот процесс особенно заметен в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. В обычных условиях образование 20-HETE ограничено, но может усиливаться при ишемии и гипоксии — состояниях, когда ткани получают мало крови или кислорода.
Когда 20-HETE связывается с GPR75, запускается цепочка внутриклеточных сигналов. В экспериментальных моделях это было связано с нарушением работы эндотелия — тонкого внутреннего слоя сосудов, который помогает регулировать их расширение, воспаление и свертывание крови. Также наблюдались перестройка сосудистой стенки и повышение артериального давления.
Иными словами, избыток такого липидного сигнала может сделать сосуды более «жёсткими» и склонными к спазму, а также поддерживать воспаление.
Связь с инсулинорезистентностью
Обзор описывает ещё один важный путь: через GPR75 и 20-HETE может нарушаться передача сигнала от инсулина. В норме инсулин связывается со своим рецептором на поверхности клетки и запускает процессы, которые помогают клетке использовать глюкозу.
При активации пути GPR75/20-HETE повышается уровень кальция внутри клетки и активируется протеинкиназа C — фермент, меняющий работу других белков. В результате инсулиновый рецептор работает хуже, а передача сигнала ослабевает. Это может усиливать периферическую инсулинорезистентность, то есть ухудшать ответ мышц, жировой ткани и других органов на инсулин.
Окислительный стресс и воспаление
Окислительный стресс — это состояние, при котором в организме становится слишком много активных форм кислорода. Эти молекулы могут повреждать клетки и поддерживать хроническое воспаление.
При увеличении висцерального жира, то есть жира вокруг внутренних органов, жировые клетки чаще переходят в воспалённое состояние. Они начинают выделять больше воспалительных веществ, а уровень адипонектина — гормона жировой ткани, который обычно связан с лучшей чувствительностью к инсулину, — может снижаться.
На этом фоне активные формы кислорода могут изменять липопротеины высокой плотности, которые обычно называют «хорошим» холестерином. Окисленные липопротеины высокой плотности, в свою очередь, могут усиливать воспалительные сигналы и повышать уровень 20-HETE. Так формируется порочный круг: ожирение поддерживает воспаление и окислительный стресс, а они дополнительно повреждают сосуды и ухудшают обмен веществ.
Авторы также отмечают гемоксигеназу-1 — фермент антиоксидантной защиты. Этот путь может частично противодействовать повреждению эндотелия и метаболическим нарушениям, вызванным избытком активных форм кислорода.
Что показали генетические данные
Особый интерес к GPR75 возник после крупного генетического анализа. При секвенировании всего экзома — чтении тех участков ДНК, где записаны инструкции для белков, — более чем у 640 000 человек нашли 16 генов, связанных с индексом массы тела. Индекс массы тела — это показатель, который рассчитывают как массу тела, делённую на квадрат роста.
Самая сильная связь с более низким индексом массы тела была обнаружена для вариантов GPR75 с потерей функции. Так называют изменения гена, из-за которых соответствующий белок работает слабее или не работает совсем. Такие варианты встречались примерно у четырёх человек на 10 000. У носителей были ниже масса тела и индекс массы тела, а также меньше риск ожирения.
Данные на животных обнадёживают, но это ещё не лечение
В экспериментах на мышах, которых кормили рационом с высоким содержанием жира, выключение гена GPR75 заметно уменьшало набор веса. У таких животных также улучшались чувствительность к инсулину и контроль уровня глюкозы в крови.
Позднейший анализ показал, что защитный эффект, по-видимому, был связан не с уменьшением аппетита, а с повышенной активностью и расходом энергии. Важно и другое наблюдение: у мышей с дефицитом GPR75 не отмечали увеличения объёма жира или снижения мышечной массы. Это заставляет авторов предположить, что блокаторы GPR75 могут работать иначе, чем часть современных подходов к снижению веса.
Но ключевое ограничение остаётся прежним: такие препараты ещё должны пройти клинические испытания у людей. Пока нельзя утверждать, что блокирование GPR75 будет безопасным, эффективным и даст устойчивое снижение веса без потери нежировой массы тела — мышц и других тканей.
Что это значит для пациентов
На практике GPR75 пока не является готовой терапией. Это скорее перспективная научная мишень, которая помогает лучше понять, почему ожирение, повышенное давление, воспаление и инсулинорезистентность так часто идут вместе.
Если будущие исследования подтвердят безопасность и эффективность воздействия на GPR75, этот путь может открыть новый класс препаратов для лечения ожирения и метаболического синдрома. Потенциальное преимущество — одновременное влияние на вес, сосудистое здоровье, окислительный стресс и чувствительность к инсулину.
Пока же основой профилактики осложнений остаются проверенные меры: контроль артериального давления, уровня глюкозы и липидов крови, снижение избыточной массы тела, питание с умеренной калорийностью и регулярная физическая активность. О том, как изменение питания и ходьба могут снижать риск диабета у людей с избыточной массой тела и метаболическим синдромом, ранее рассказывалось в материале «Средиземноморская диета с меньшим числом калорий и ходьбой снизила риск диабета на 31%».
Литература
Fragner M. L., Parikh M. A., Jackson K. A., Schwartzman M. L., Frishman W. H., Peterson S. J. GPR75: A Newly Identified Receptor for Targeted Intervention in the Treatment of Obesity and Metabolic Syndrome // Cardiology in Review. — 2026. — Vol. 34, No. 4. — P. 364–370. — DOI: 10.1097/CRD.0000000000000711.