Удаление сигнального белка из иммунных клеток защитило мышцы мышей при ожирении

Избирательное удаление трансформирующего фактора роста бета-1 из определённой группы макрофагов защитило мышей от снижения мышечной массы и физической выносливости, вызванного высокожировым рационом. Несмотря на сопоставимую массу тела, генетически модифицированные животные демонстрировали лучшую работу мышц, более активное образование мышечных волокон и улучшение функции митохондрий.

Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. Работа проводилась на генетически модифицированных мышах, поэтому обнаруженный механизм пока нельзя считать подтверждённой терапевтической мишенью для лечения людей.

Исследование возглавил Кадзуюки Тобэ (Kazuyuki Tobe) из Исследовательского центра науки о предболезненных состояниях Университета Тоямы (Research Center for Pre-Disease Science, University of Toyama). В работе также участвовали Мухаммад Билал (Muhammad Bilal) и Сихо Фудзисака (Shiho Fujisaka).

Как ожирение влияет на скелетные мышцы

Ожирение связано не только с накоплением жировой ткани и нарушением обмена глюкозы. Оно также может сопровождаться уменьшением мышечной массы, снижением силы и ухудшением способности мышц использовать энергию.

В тексте исследования это состояние рассматривается в контексте саркопении — потери мышечной массы и функции. Однако саркопения в строгом клиническом смысле обычно связана с возрастом и диагностируется не только по объёму мышц, но также по силе и физической работоспособности. Поэтому изменения у молодых лабораторных животных правильнее описывать как вызванную ожирением мышечную дисфункцию, а не как полный аналог возрастной саркопении у человека.

Хроническое метаболическое воспаление при ожирении меняет работу иммунных клеток в жировой и мышечной тканях. Одними из таких клеток являются макрофаги — компоненты врождённой иммунной системы, которые поглощают повреждённые структуры и выделяют сигнальные молекулы.

Почему исследователей заинтересовали M2-макрофаги

Макрофаги способны переходить в разные функциональные состояния. Упрощённо M1-макрофаги связывают преимущественно с воспалительными реакциями, а M2-макрофаги — с восстановлением тканей и подавлением воспаления.

Такое деление условно: в живом организме макрофаги образуют множество промежуточных состояний и могут одновременно выполнять несколько функций.

Авторы изучали M2-подобные макрофаги, несущие на поверхности рецептор CD206. Эти клетки выделяют трансформирующий фактор роста бета-1 (transforming growth factor beta 1, TGF-β1) — сигнальный белок, который регулирует воспаление, восстановление тканей, образование соединительной ткани и работу клеток-предшественников.

TGF-β1 необходим организму, но его избыточная или длительная активность может способствовать фиброзу — патологическому накоплению соединительной ткани. Исследователи предположили, что поступающий от CD206-положительных макрофагов сигнал также может мешать восстановлению мышц при ожирении.

Как проводили эксперимент

Учёные создали мышей, у которых ген Tgf-β1 можно было удалить только в CD206-положительных M2-макрофагах. Это позволило изучить функцию сигнального белка в конкретной иммунной популяции, не устраняя его во всём организме.

После активации генетического удаления животных в течение 12 недель кормили рационом с высоким содержанием жира. Такой рацион использовали для формирования ожирения и связанных с ним нарушений работы мышц.

Затем исследователи сравнили генетически модифицированных и контрольных мышей. Они оценивали:

• дистанцию бега до истощения;
• силу захвата;
• продолжительность удерживания на перекладине;
• переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину;
• массу и строение скелетных мышц;
• молекулярные процессы в мышечной и жировой тканях.

Обе группы достигли примерно одинаковой массы тела. Это позволило предположить, что различия в работе мышц не были простым следствием меньшего набора веса.

Мыши стали сильнее и выносливее

Животные без TGF-β1 в CD206-положительных макрофагах пробегали до истощения приблизительно вдвое большую дистанцию, чем контрольные мыши. Они также демонстрировали более высокую силу захвата и дольше удерживались на перекладине.

У генетически модифицированных животных сохранялось больше безжировой массы и скелетной мышечной ткани. Мышечные волокна были крупнее, что указывало на частичную защиту от вызванного ожирением уменьшения мышц.

Кроме того, у мышей улучшались переносимость глюкозы и чувствительность к инсулину. Чувствительность к инсулину отражает способность тканей отвечать на этот гормон и поглощать глюкозу из крови.

Эти результаты показывают, что удаление сигнала TGF-β1 из одной группы иммунных клеток повлияло не только на структуру мышц, но и на общий обмен веществ.

Клетки-предшественники усилили сигналы роста мышц

Одним из обнаруженных механизмов стала активация фиброадипогенных клеток-предшественников (fibro-adipogenic progenitors, FAP).

Эти клетки постоянно находятся в скелетных мышцах и помогают организовывать восстановление после повреждения. В нормальных условиях они поддерживают мышечные стволовые клетки и временно создают среду, необходимую для регенерации.

При нарушенной регуляции FAP могут превращаться в жировые клетки или способствовать фиброзу. Поэтому их влияние на мышцы зависит от окружающих сигналов.

После удаления TGF-β1 из макрофагов клетки-предшественники усиливали выработку фоллистатина и фоллистатиноподобного белка 1. Эти сигнальные молекулы способны поддерживать миогенез — образование и созревание новых мышечных волокон.

Исследователи считают, что поступавший от M2-макрофагов TGF-β1 при ожирении подавлял полезную активность FAP. Устранение этого сигнала могло снять ограничение и улучшить восстановление мышечной ткани.

Жировая ткань передавала мышцам второй полезный сигнал

Другой механизм был связан с адипонектином — гормоном, который преимущественно вырабатывается жировыми клетками и участвует в регуляции чувствительности к инсулину и энергетического обмена.

После удаления TGF-β1 жировая ткань мышей выделяла больше адипонектина. В мышечных клетках этот гормон активировал рецептор AdipoR1 и связанную с ним сигнальную цепь AMPK/SIRT1/PGC-1α.

Аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа (AMPK) помогает клетке реагировать на дефицит энергии. Белок SIRT1 регулирует обмен веществ и активность ряда генов, а PGC-1α способствует образованию и нормальной работе митохондрий.

Митохондрии — клеточные структуры, в которых питательные вещества преобразуются в доступную клетке энергию. Их нарушение при ожирении может снижать выносливость мышц и способность окислять жирные кислоты.

Активация этой сигнальной цепи сопровождалась улучшением митохондриальной функции и более активным использованием жирных кислот. По мнению авторов, именно это могло способствовать повышению физической выносливости животных.

В мышцах стало меньше признаков фиброза

У генетически модифицированных мышей также снижалась активность генов, связанных с фиброзом.

Избыточное образование соединительной ткани меняет архитектуру мышцы, препятствует её нормальному сокращению и затрудняет восстановление. TGF-β1 считается одним из центральных стимуляторов фиброзных процессов во многих органах.

Поэтому уменьшение его поступления от CD206-положительных макрофагов могло одновременно поддерживать образование мышечных волокон и ограничивать накопление соединительной ткани.

Однако измерение активности генов ещё не доказывает, что в мышцах действительно сформировалось значительно меньше зрелой рубцовой ткани. Для оценки этого эффекта важны дополнительные морфологические и долгосрочные исследования.

Один иммунный сигнал влиял на два органа

Работа показала, что TGF-β1 из определённой группы макрофагов мог ухудшать состояние мышц по меньшей мере двумя путями.

В самих мышцах он ограничивал сигналы, поддерживающие миогенез. В жировой ткани он был связан со снижением выработки адипонектина, из-за чего ослабевала активация энергетических процессов в мышечных клетках.

Таким образом, удаление одного сигнального белка одновременно усиливало восстановление мышечной ткани и улучшало работу митохондрий.

Особенно важно, что эти эффекты наблюдались без заметного различия в массе тела. Это указывает на возможность частично улучшать метаболическое состояние мышц независимо от снижения веса — по крайней мере в данной экспериментальной модели.

Почему результаты пока нельзя переносить на людей

Исследование проводилось на генетически модифицированных мышах. Полное удаление гена из определённой клеточной популяции существенно отличается от воздействия лекарственного препарата.

TGF-β1 выполняет множество важных функций: регулирует иммунные реакции, заживление ран, состояние сосудов и поддержание тканей. Системное подавление этого белка может вызвать тяжёлые побочные эффекты.

Даже избирательное воздействие на CD206-положительные макрофаги будет технически сложным. Рецептор CD206 присутствует не только в одной строго определённой группе клеток, а сами макрофаги способны менять своё состояние в зависимости от ткани и стадии заболевания.

Авторы также не показали, что аналогичный механизм активен у людей с ожирением и сниженной мышечной функцией. Неизвестно, повышено ли у них образование TGF-β1 именно в CD206-положительных макрофагах и связано ли оно с тяжестью мышечных нарушений.

Кроме того, эксперимент продолжался 12 недель и моделировал последствия высокожирового питания. Он не воспроизводит полностью многолетнее сочетание ожирения, старения, малоподвижности и хронических заболеваний у человека.

Исследование не предлагает готового лечения саркопении

Кадзуюки Тобэ предположил, что воздействие на TGF-β1 в макрофагах в перспективе может помочь восстанавливать мышечную массу и самостоятельность пожилых людей с саркопенией.

Пока это отдалённая гипотеза. Работа показывает, что генетическое удаление сигнала защищает мышцы мышей, но не доказывает, что лекарственная блокада уже развившейся саркопении восстановит мышцы человека.

Прежде чем обсуждать клиническое применение, исследователям предстоит:

• подтвердить механизм в человеческих клетках и образцах тканей;
• определить наиболее безопасный участок сигнального пути;
• разработать способ избирательной доставки препарата;
• проверить, помогает ли вмешательство после появления мышечной дисфункции, а не только предупреждает её;
• оценить влияние на иммунитет и восстановление других тканей.

Что означают результаты

Исследование показывает, что вызванное ожирением ухудшение работы мышц может зависеть не только от избытка жира или недостаточной физической активности. В процесс вовлечено взаимодействие иммунных клеток, клеток-предшественников мышечной ткани и гормонов жировой ткани.

У мышей TGF-β1, выделяемый CD206-положительными M2-макрофагами, ограничивал восстановление мышц и ослаблял процессы, обеспечивающие митохондрии энергией. Удаление этого сигнала улучшало мышечную массу, силу, выносливость и чувствительность к инсулину без снижения общей массы тела.

Работа раскрывает потенциальную мишень для будущих исследований, но не меняет существующих методов профилактики потери мышц. Пока наиболее доказанными подходами остаются регулярные силовые нагрузки, достаточная физическая активность, полноценное питание и лечение заболеваний, ограничивающих подвижность. О роли белка и упражнений в сохранении силы и самостоятельности рассказывается в материале о рекомендациях для поддержания мышечного здоровья и долголетия.

Литература

Bilal M. et al. Deletion of Tgf-β1 From CD206+ M2 Macrophages Ameliorates Obesity-Induced Suppression of Myogenesis and AMPK Phosphorylation in Skeletal Muscle // Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2026. Vol. 17, No. 3. DOI: 10.1002/jcsm.70322.