Анализ микроскопического строения тканей с помощью искусственного интеллекта позволил исследователям создать «тканевые часы», оценивающие отклонение биологического возраста отдельных органов от хронологического возраста человека. Эти показатели были связаны с длиной теломер, сопутствующими заболеваниями и молекулярными изменениями. Авторы также разработали экспериментальный способ оценивать тканеспецифические признаки старения по экспрессии генов в крови, однако такой анализ пока нельзя считать клиническим диагностическим тестом.
Как искусственный интеллект оценивал возраст тканей
Исследование опубликовано в журнале Nature Medicine. Основой анализа стали данные проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx), содержащего образцы различных тканей человека и соответствующую молекулярную и клиническую информацию.
Исследователи проанализировали 25 712 полноразмерных цифровых гистологических изображений 40 типов тканей из 29 органов, полученных от 983 умерших людей в возрасте от 20 до 70 лет. Средний возраст доноров составлял 52,77 года.
Гистологическое изображение — это цифровая микрофотография тонкого среза ткани, позволяющая оценить расположение и форму клеток, состояние сосудов, соединительной ткани и другие особенности ее строения.
Алгоритмы глубокого обучения — разновидности машинного обучения, способные самостоятельно выявлять сложные закономерности в больших массивах данных, — извлекали из этих изображений морфологические признаки. Затем модели обучали предсказывать хронологический возраст человека по структуре каждого типа ткани.
Разницу между рассчитанным и фактическим возрастом авторы называли возрастным разрывом. Положительный разрыв означал, что по совокупности признаков ткань выглядела «старше», чем ожидалось для данного хронологического возраста.
Такой показатель не следует понимать как буквальный возраст органа. Это статистическая характеристика, отражающая отклонение структуры ткани от возрастной закономерности, которую выучила модель.
Средняя ошибка прогноза составляла около пяти лет
В среднем «тканевые часы» определяли возраст с абсолютной ошибкой 4,88 года. Коэффициент детерминации составил 0,69 — то есть модели объясняли значительную часть различий в возрасте между образцами.
При этом четыре из 40 моделей имели недостаточно данных: для соответствующих тканей было доступно менее 100 образцов.
Возрастные изменения затрагивали разные элементы ткани. С возрастом в нескольких органах чаще выявлялись признаки атрофии, уменьшения плотности мелких сосудов и фиброза — разрастания соединительной ткани.
Некоторые изменения были органоспецифичными. Например, в скелетных мышцах увеличивалась жировая инфильтрация, а в матке уменьшалась плотность микроциркуляторного сосудистого русла.
«Старшие» ткани чаще имели признаки патологии
Чтобы проверить биологический смысл полученного показателя, исследователи сопоставили его с другими признаками старения.
Для 6197 образцов были доступны данные о длине теломер. Теломеры — защитные участки на концах хромосом, которые обычно укорачиваются по мере клеточного деления и старения. Более высокий рассчитанный биологический возраст и больший возрастной разрыв были связаны с более короткими теломерами. Особенно выраженными такие связи оказались для пищевода, желудка, почек, предстательной и поджелудочной желез.
Больший возрастной разрыв также чаще сопровождался патологическими изменениями и большей нагрузкой сопутствующих заболеваний.
Например, модель лучше хронологического возраста отражала атрофию мышц. В образцах мозжечка с большим возрастным разрывом исследователи отмечали изменения, связанные с потерей миелина и ишемическим повреждением. В аорте наблюдались утолщение стенки и нарушение ее структуры, характерные для атеросклеротических и других сосудистых изменений.
Однако эти данные показывают ассоциации. Они не доказывают, что ускоренное «старение» ткани стало причиной обнаруженной патологии или, наоборот, ее следствием.
Гистологические и эпигенетические часы измеряли не одно и то же
Авторы сравнили новый подход с часами на основе метилирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Метилирование — это присоединение химических групп к ДНК, которое меняется с возрастом и используется во многих моделях биологического старения.
Такое сравнение удалось провести на 987 образцах восьми типов тканей. Исследователи сопоставили 28 вариантов часов метилирования ДНК и 19 гистологических моделей.
Ни один подход не оказался однозначно лучшим по всем критериям. Гистологические возрастные разрывы последовательнее были связаны с количеством сопутствующих заболеваний, тогда как эпигенетические часы в некоторых анализах не уступали или превосходили их по связи с длиной теломер.
При этом сами возрастные разрывы, полученные двумя способами, почти не совпадали: коэффициент корреляции Пирсона составлял лишь 0,09. Авторы предполагают, что морфология ткани и метилирование ДНК отражают частично разные аспекты процесса старения.
Биологический возраст сильнее отражал некоторые молекулярные изменения
Исследователи также использовали более 17 тысяч соответствующих образцов, для которых имелись данные секвенирования рибонуклеиновой кислоты (РНК). Этот метод позволяет определить, какие гены и насколько активно работают в ткани.
С хронологическим возрастом было связано больше отдельных генов, чем с гистологическим возрастным разрывом. Однако изменения функциональных молекулярных путей в среднем были выраженнее именно при сопоставлении с рассчитанным биологическим возрастом.
С увеличением биологического возраста усиливались сигнальные процессы, связанные с воспалением, апоптозом — программируемой гибелью клеток, клеточным старением, гипоксией и нестабильностью генома. Одновременно снижалась активность ряда метаболических процессов, включая окислительное фосфорилирование — один из основных механизмов производства энергии в клетке.
Средняя выраженность изменений транскрипционных сигнатур была больше для гистологически рассчитанного биологического возраста, чем для хронологического. Это позволяет предположить, что структура ткани отражает часть накопившихся молекулярных изменений, которые не полностью описываются количеством прожитых лет.
Можно ли определить «возраст органа» по крови
Следующим этапом стало объединение гистологических данных с профилями экспрессии генов в крови тех же доноров. На этой основе исследователи обучили модели прогнозировать тканеспецифический возрастной разрыв по образцу крови.
Лучше всего такие модели работали для общего системного показателя, желудочно-кишечного тракта и селезенки.
Затем подход проверили на 1205 образцах крови из девяти независимых наборов данных, включавших здоровых людей и пациентов с хроническими заболеваниями или инсультом.
Некоторые результаты соответствовали поражаемым при заболеваниях органам. Например, у людей с инсультом наиболее выраженным оказался рассчитанный возрастной разрыв мозга. При болезни Крона повышенные значения наблюдались для тканей желудочно-кишечного тракта, а при болезни Альцгеймера значимо повышенным был показатель для мозга.
При васкулите модель выявляла увеличенные возрастные разрывы в почках, печени и сердце. У людей с муковисцидозом заметным оказался показатель для почек.
Одновременно обнаружились ассоциации и с органами, которые не являются главным местом проявления соответствующего заболевания. Это может отражать системные последствия болезни, ее осложнения или лечение, но определить механизм по данным этого исследования невозможно.
Анализ крови пока не готов для диагностики
Несмотря на многообещающие результаты, говорить о создании готового анализа крови для определения «возраста органов» преждевременно.
В независимых выборках у исследователей не было одновременно образцов крови и гистологических образцов соответствующих органов одного и того же человека. Поэтому абсолютную точность прогнозируемого тканевого возраста по крови проверить было невозможно.
Кроме того, внешняя проверка проводилась преимущественно у людей, у которых заболевание уже существовало. Работа поэтому показывает, что определенные сигналы в крови связаны с имеющейся болезнью, но не демонстрирует, появляются ли они до ее развития.
Следовательно, пока неизвестно, сможет ли такой анализ крови предсказывать будущую болезнь или выявлять ее на доклинической стадии.
У исследования есть и другие ограничения
Основной набор данных был поперечным и состоял преимущественно из посмертных образцов. Исследователи не наблюдали за изменениями одних и тех же тканей человека в течение многих лет, поэтому установить последовательность событий или причинно-следственные отношения невозможно.
После смерти ткань постепенно подвергается аутолизу — разрушению собственными ферментами. Авторы учитывали время ишемии статистически, но полностью исключить влияние посмертных изменений нельзя.
В выборке также было примерно вдвое больше мужчин, чем женщин. Этот дисбаланс мог особенно повлиять на модели для органов женской репродуктивной системы: три из четырех наиболее слабых «тканевых часов» относились именно к этим тканям.
Наконец, цифровые гистологические изображения могут различаться в зависимости от способов окрашивания, подготовки образцов и оборудования лаборатории. При внешней проверке точность моделей действительно различалась между тканями: корреляция рассчитанного и хронологического возраста составляла 0,76 для легких, 0,56 для мозга и 0,46 для кожи.
Что означают результаты
Работа показывает, что микроскопическая архитектура разных органов содержит измеримые признаки возрастных изменений и что искусственный интеллект способен выделять их из цифровых гистологических изображений. Эти признаки связаны с молекулярными процессами, длиной теломер и состоянием здоровья, но представляют собой исследовательские биомаркеры, а не самостоятельную характеристику здоровья конкретного человека.
Особый интерес представляет возможность косвенно оценивать тканеспецифические изменения по крови. Для практического применения необходимы крупные проспективные исследования, в которых кровь берут до развития заболевания, а людей затем наблюдают в течение длительного времени. Только так можно установить, действительно ли такие показатели способны предсказывать болезнь и приносить пользу при скрининге или мониторинге.
Понятие биологического возраста используется и в других направлениях исследований: ранее ученые показали, что ускоренное биологическое старение связано с более высоким риском некоторых видов рака с ранним началом.
Литература
Abila E., Buljan I., Zheng Y. et al. Histological aging signatures for monitoring tissue-specific aging and disease // Nature Medicine. 2026. Published 14 August 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04566-5.