Редкий генетический вариант, связанный с появлением симптомов болезни Хантингтона примерно на 10–12 лет раньше, может ускорять накопление дополнительных повторов ДНК непосредственно в уязвимых нейронах мозга. Исследование тканей мозга человека показало, что у носителей этого варианта значительно чаще встречались клетки с особенно сильно расширившейся мутацией и одновременно было меньше сохранившихся нейронов.
Работа опубликована в журнале Neuron. Исследование провели специалисты Университета Британской Колумбии (University of British Columbia) и их коллеги.
Почему болезнь Хантингтона связана с повторами ДНК
Болезнь Хантингтона — наследственное нейродегенеративное заболевание, при котором постепенно повреждаются нервные клетки. Оно может проявляться нарушениями движений, мышления и эмоционального состояния.
Причиной заболевания является изменение в гене хантингтина (HTT). В определённом участке этого гена многократно повторяется последовательность из трёх «букв» ДНК — цитозина, аденина и гуанина (CAG).
Число таких повторов, унаследованное от родителей, существенно влияет на возраст появления симптомов. Однако последовательность CAG может продолжать увеличиваться уже после рождения в отдельных клетках организма. Этот процесс называется соматической экспансией повторов.
Особенно активно она происходит в некоторых нейронах полосатого тела — области мозга, которая сильно страдает при болезни Хантингтона.
Небольшое изменение ДНК ускоряет болезнь
Исследователи сосредоточились на варианте, при котором в области повторов HTT исчезает последовательность, обычно прерывающая непрерывную цепочку повторяющихся элементов. Его называют вариантом с утратой прерывания CAG-CCG (loss of interruption, LOI).
Ранее было известно, что у его носителей заболевание может начинаться примерно на 10–12 лет раньше и прогрессировать быстрее. Однако оставалось неясно, почему относительно небольшое изменение структуры ДНК оказывает настолько выраженный эффект.
Команда под руководством Майкла Р. Хейдена (Michael R. Hayden) и Криса Кея (Chris Kay) проанализировала образцы крови и посмертные ткани мозга людей с болезнью Хантингтона.
Особое внимание исследователи уделяли средним шипиковым нейронам — основному типу нервных клеток полосатого тела, которые избирательно погибают при этом заболевании.
В некоторых нейронах число повторов резко увеличивалось
В начале заболевания нейроны с очень большими соматическими экспансиями встречались сравнительно редко. Однако по мере увеличения продолжительности болезни их становилось больше.
Авторы разделили такие изменения на крупные — от 111 до 150 повторов CAG — и очень крупные, превышавшие 150 повторов.
У носителей варианта CAG-CCG LOI доля средних шипиковых нейронов с крупными и очень крупными экспансиями была примерно в пять раз выше, чем у пациентов без этого варианта. Одновременно исследователи обнаружили уменьшение числа сохранившихся нейронов в хвостатом ядре — части полосатого тела.
Эти результаты поддерживают гипотезу, согласно которой значение имеет не только число CAG-повторов, полученное человеком при рождении. Продолжающееся увеличение последовательности внутри отдельных клеток мозга также может вносить вклад в повреждение нейронов и время появления симптомов.
Анализ крови не отражал происходящее в мозге
Необычный результат исследователи получили при сравнении тканей мозга с кровью.
Несмотря на выраженную соматическую экспансию в уязвимых нейронах носителей генетического варианта, в клетках крови таких изменений не наблюдалось в сопоставимой степени. Более того, небольшие соматические расширения в крови у этой группы встречались реже.
Таким образом, измерение нестабильности CAG-повторов в крови может плохо отражать процессы, происходящие непосредственно в нейронах полосатого тела.
Это наблюдение помогает объяснить и более общий вопрос: почему мутация HTT присутствует практически во всех клетках организма, а наиболее выраженное повреждение развивается в определённых областях головного мозга. Вероятно, имеет значение тканевая и клеточная избирательность дальнейшего расширения повторов.
Соматическая экспансия становится возможной мишенью для терапии
По мнению Майкла Р. Хейдена (Michael R. Hayden), результаты дают дополнительные аргументы в пользу того, что продолжающаяся экспансия CAG-повторов участвует в развитии болезни, а не является только сопутствующим молекулярным признаком.
Если дальнейшие исследования подтвердят причинную роль этого процесса, подавление соматической экспансии может стать одним из направлений разработки терапии. Идея заключается в том, чтобы не только воздействовать на последствия мутации, но и замедлить увеличение числа повторов в наиболее уязвимых клетках.
Однако исследование не показывает, что предотвращение экспансии уже способно замедлить болезнь у пациентов. Оно также не доказывает, что увеличение числа повторов является единственной причиной гибели нейронов.
Работа основана в том числе на анализе посмертной ткани мозга, поэтому позволяет установить связь между молекулярными изменениями и потерей клеток, но не полностью восстановить последовательность событий у конкретного пациента. Кроме того, изученный генетический вариант встречается лишь у небольшой части людей с болезнью Хантингтона.
Тем не менее результаты предоставляют важные данные непосредственно из человеческого мозга и связывают более раннее течение заболевания с выраженной соматической нестабильностью мутации.
Ранее исследователи также изучали другие процессы, связанные с повреждением генома при этом заболевании: подробнее об этом — в материале «Мутация белка Хантингтона препятствует восстановлению ДНК».
Литература
Kay C. et al. Loss of interruption in the HTT CAG repeat is associated with somatic expansion and loss of medium spiny neurons in Huntington’s disease // Neuron. — 2026. — DOI: 10.1016/j.neuron.2026.08.010.
Journal reference
Kay, C., et al. (2026). Loss of interruption in the HTT CAG repeat is associated with somatic expansion and loss of medium spiny neurons in Huntington’s disease. Neuron. DOI: 10.1016/j.neuron.2026.08.010. https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00640-9 DOI: 10.1016/j.neuron.2026.08.010.