Редкое заболевание, связанное с вариантами гена DHDDS, может получить новый путь к лечению. Исследователи из Нидерландов и США создали лабораторные «мини-мозги» из клеток пациентов и показали, что никотинамидмононуклеотид (NMN; nicotinamide mononucleotide), природная форма витамина B3, может замедлять нарушения, лежащие в основе болезни.
Данные представлены на ежегодной конференции по генетике человека. Пока это не доказанное лечение: речь идёт о результатах на клеточных моделях, дрожжевой модели и ранних наблюдениях у небольшой группы пациентов. Но для семей, которым раньше говорили, что вариантов замедлить болезнь нет, работа выглядит важным шагом.
Что известно о заболевании DHDDS
DHDDS — это ген, связанный с работой фермента dehydrodolichyl diphosphate synthase subunit, или субъединицы дегидродолихилдифосфатсинтазы. Этот фермент помогает клеткам производить долихол — небольшую жировую молекулу, которая переносит сахарные цепочки при сборке белков.
Когда в DHDDS возникают болезнетворные варианты, у детей может развиваться тяжёлое нейродегенеративное состояние. Оно часто начинается в раннем детстве и проявляется тремором, судорогами, нарушением координации, трудностями обучения и движениями, напоминающими проявления болезни Паркинсона.
Болезнь крайне редкая, поэтому исследования идут медленно: мало пациентов, мало биологических образцов и мало интереса со стороны крупных разработчиков лекарств.
Как родители подтолкнули исследование
Клинический генетик Ирена Маффелс (Irena Muffels) рассказала, что к исследователям обратились родители двух детей с DHDDS-связанным заболеванием. Им сообщили, что остаётся ждать, пока наука заинтересуется этой редкой патологией. Но семья не хотела ждать, пока дети потеряют способность ходить и обслуживать себя.
По словам Ирены Маффелс (Irena Muffels), команда под руководством Евы Моравы (Eva Morava) начала выращивать «мини-мозги» из клеток самих пациентов. Это позволило изучать болезнь без взятия ткани мозга у детей.
Мини-мозги, или мозговые органоиды, — это маленькие трёхмерные скопления нервных клеток и поддерживающих клеток, выращенные в лаборатории. Они не являются настоящим мозгом и не обладают сознанием, но помогают увидеть, как клетки развиваются, взаимодействуют и повреждаются при конкретной генетической болезни.
Что увидели в органоидах
Через 4 месяца мини-мозги, полученные из клеток пациентов, начали заметно разрушаться. Это напоминало прогрессирование болезни у реальных детей.
Исследователи обнаружили, что при нарушенной работе DHDDS резко снижается уровень долихола. Долихол нужен для правильного гликозилирования — присоединения сахарных цепочек к белкам. Эти сахарные структуры, или гликаны, можно представить как «антенны», которые помогают белкам занимать правильное место и выполнять свою функцию.
Когда долихола становится мало, такие «антенны» собираются с ошибками. Белки хуже работают, клетки становятся уязвимее.
Вторая важная находка касалась обмена жиров. Из-за нарушения DHDDS в астроцитах накапливался холестерин. Астроциты — это поддерживающие клетки мозга: они помогают питать нейроны, защищать их и поддерживать стабильную среду. Постепенное накопление холестерина, по мнению авторов, может повреждать митохондрии — энергетические станции клеток. В результате мозговым клеткам начинает не хватать энергии.
Почему заинтересовал витамин B3
Для поиска возможной терапии исследователи проверяли уже известные препараты и витамины. На дрожжевой модели DHDDS-связанного заболевания никотинамидмононуклеотид помог восстановить нарушенные процессы. Затем его испытали на мини-мозгах, где также увидели выраженные улучшения.
Никотинамидмононуклеотид относится к формам витамина B3 и участвует в клеточном энергетическом обмене. Это особенно важно при болезнях, где страдают митохондрии и клеткам не хватает энергии.
По словам Ирены Маффелс (Irena Muffels), некоторые семьи начали самостоятельно заказывать никотинамидмононуклеотид ещё до завершения лабораторных экспериментов, поскольку добавка доступна без рецепта. Исследователи сообщили, что у части пациентов в течение месяца улучшалась ходьба, уменьшался тремор, движения становились более плавными, а энергии становилось больше.
Эти наблюдения нельзя считать доказательством эффективности. Они не заменяют клиническое испытание, потому что не было контрольной группы, ослепления и строгого сравнения с плацебо. Но они стали основанием для запуска международного исследования.
Начинается клиническая проверка
Сейчас, по словам исследователей, никотинамидмононуклеотид принимают 12 пациентов с DHDDS-связанным заболеванием. Первые 4 пациента уже включены в международное испытание, в котором добавку планируют оценивать в течение года с осмотрами каждые 3 месяца.
Цель такого исследования — понять, действительно ли никотинамидмононуклеотид замедляет прогрессирование болезни, какие симптомы меняются сильнее всего, насколько устойчив эффект и безопасен ли длительный приём.
Это особенно важно, потому что «доступно без рецепта» не означает «подходит всем». При тяжёлых генетических заболеваниях любые добавки должны обсуждаться с врачом, особенно у детей, пациентов с судорогами и людей, принимающих противоэпилептические или другие препараты.
Почему работа важна шире одного диагноза
DHDDS-связанная болезнь относится к редким нарушениям, где одновременно страдают гликозилирование, обмен жиров и энергетика клеток. Подобные механизмы могут быть важны и при других наследственных метаболических заболеваниях нервной системы.
Председатель конференции Александр Реймон (Alexandre Reymond), не участвовавший в исследовании, назвал работу примером того, как генетическая диагностика, активность родителей, благотворительных организаций и академических групп может привести к поиску терапии даже для очень редких болезней.
Главная ценность исследования — не только в потенциальной роли никотинамидмононуклеотида, но и в самом подходе. Мини-мозги из клеток пациента позволяют увидеть болезнь «в чашке» и быстрее проверить возможные вмешательства, не подвергая ребёнка инвазивным процедурам.
Однако впереди ещё много работы. Необходимо подтвердить эффект в контролируемом испытании, определить дозы, длительность лечения и критерии ответа. Пока никотинамидмононуклеотид остаётся перспективной гипотезой, а не утверждённой терапией DHDDS-связанного заболевания.
О другом экспериментальном подходе к редким наследственным болезням мозга МКБ-11 ранее писал в материале «Пересадка микроглии: прорывная стратегия против редких и, возможно, более распространённых нейродегенеративных болезней».
Литература
European Society of Human Genetics. Creating mini-brains from stem cells reveals a new, promising treatment for a devastating childhood disease. Annual conference presentation / press release. 2026.