Исследователи обнаружили возможный молекулярный механизм, связывающий кишечную микробиоту с повреждением желчных протоков при первичном склерозирующем холангите. Бактериальный метаболит имидазолпропионат был повышен в крови пациентов с более неблагоприятным течением заболевания, а в экспериментах на мышах он непосредственно усиливал воспаление и фиброз печени. Работа опубликована 4 сентября 2026 года в Nature Metabolism.
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — хроническое воспалительное заболевание крупных внутрипечёночных и внепечёночных желчных протоков. Постепенное рубцевание и сужение протоков нарушает отток желчи и может приводить к циррозу, терминальной стадии заболевания печени и необходимости трансплантации. Кроме того, ПСХ повышает риск злокачественных опухолей желчных путей.
Исследование провела международная группа при участии Университета Осло (University of Oslo) и Университетской больницы Осло (Oslo University Hospital). Результаты опубликованы в журнале Nature Metabolism.
Исследователи искали вещества, поступающие из кишечника
Связь между ПСХ и кишечником известна давно. До 80% людей с этим заболеванием одновременно имеют воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), чаще всего язвенный колит. Кроме того, состав кишечной микробиоты при ПСХ отличается от микробиоты здоровых людей.
Чтобы найти вещества, которые потенциально могут участвовать в развитии заболевания, исследователи изучили метаболом — совокупность небольших молекул в крови, возникающих в результате обмена веществ организма и кишечных микроорганизмов.
На начальном этапе они провели нетаргетированный метаболомный анализ плазмы 132 человек с ПСХ и 32 участников без заболевания. Из 1108 измеренных метаболитов 261 был связан с наличием ПСХ, а 38 — также с выживаемостью без трансплантации печени после статистической поправки на пол и тяжесть заболевания.
Затем авторы сосредоточились на веществах, концентрация которых оставалась повышенной даже спустя пять лет после трансплантации печени. Такой подход помогал отделить потенциальные внешние факторы заболевания от метаболических изменений, возникающих просто из-за повреждённой печени.
Наиболее убедительным кандидатом оказался имидазолпропионат (ImP) — продукт бактериального метаболизма аминокислоты гистидина.
Имидазолпропионат был повышен при ПСХ
Повышенную концентрацию имидазолпропионата авторы подтвердили в нескольких независимых группах пациентов из Норвегии, Швеции и США.
У людей с ПСХ более высокие уровни метаболита были связаны с худшей выживаемостью без трансплантации печени. Особенно выраженной эта связь была у участников с концентрацией имидазолпропионата в верхней трети распределения.
Кроме того, у пациентов с высоким уровнем метаболита кишечная микробиота была менее разнообразной. С концентрацией имидазолпропионата коррелировали несколько видов бактерий, включая Ruminococcus gnavus, ранее связывавшийся с его образованием.
При этом концентрация вещества сильно различалась между отдельными пациентами. Это указывает на то, что вклад данного механизма в течение ПСХ, вероятно, неодинаков у разных людей.
Наблюдения у пациентов сами по себе не доказывают, что именно имидазолпропионат ухудшает течение заболевания. Поэтому исследователи перешли к экспериментам на клеточных моделях и животных.
Метаболит воздействовал непосредственно на клетки желчных протоков
В лабораторных экспериментах имидазолпропионатом обрабатывали холангиоциты — клетки, выстилающие желчные протоки, — а также органоиды, выращенные из клеток пациентов с ПСХ.
После воздействия метаболита клетки начинали активнее выделять провоспалительные и профибротические вещества, то есть молекулы, способствующие воспалению и формированию рубцовой ткани.
Анализ активности генов показал, что одним из затронутых сигнальных механизмов был комплекс 1 механистической мишени рапамицина (mTORC1). Это внутриклеточная система, регулирующая рост, обмен веществ и ряд воспалительных процессов.
Однако mTORC1 оказался не первым звеном этой цепочки. Данные экспериментов указали, что имидазолпропионат сначала активирует киназы p38γ и p38δ — ферменты, участвующие в передаче сигнала внутри клетки, — а уже затем усиливается активность mTORC1.
У мышей имидазолпропионат вызывал воспаление и фиброз
При хроническом введении имидазолпропионата мышам исследователи наблюдали портальное воспаление, фиброз печени и усиленную реакцию желчных протоков. Эти изменения воспроизводились как в обычных животных, так и в некоторых экспериментальных моделях повреждения желчных путей.
Особенно важными оказались эксперименты с мышами, у которых отсутствовали p38γ и p38δ. У таких животных имидазолпропионат уже не вызывал характерного воспаления и фиброза желчных протоков, а активация mTOR также исчезала.
Именно эта часть исследования даёт механистические доказательства причинной роли метаболита — но пока только в экспериментальной модели. Переносить этот вывод непосредственно на течение ПСХ у человека нельзя.
Существующие препараты стали возможными кандидатами для исследований
Полученные результаты привлекли внимание к сигнальному пути mTOR, поскольку препараты, подавляющие его активность, уже существуют. В частности, ингибитор mTOR сиролимус применяется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов.
Авторы дополнительно проанализировали данные 182 человек, которым пересадили печень из-за ПСХ. Применение сиролимуса на раннем этапе после трансплантации реже встречалось среди пациентов, у которых позднее развился рецидив заболевания.
Однако этот анализ был наблюдательным. Пациентов не распределяли случайным образом на лечение сиролимусом и контроль, поэтому результат не доказывает, что препарат предотвращает возвращение ПСХ.
Сходным образом экспериментальные данные позволяют рассматривать ингибирование p38 или mTOR как направление для будущих клинических исследований, но не как уже доказанный метод лечения.
Результаты пока не означают появления терапии ПСХ
Ограничения исследования существенны. Связь концентрации имидазолпропионата с исходами у людей получена преимущественно из наблюдательных данных, тогда как непосредственное ухудшение заболевания продемонстрировано на мышах и клеточных моделях.
Кроме того, концентрации имидазолпропионата в некоторых клеточных экспериментах были высокими и, как подчёркивают сами авторы, не могут напрямую сопоставляться с физиологическими концентрациями у человека.
Неясно и то, насколько важен этот механизм для каждого конкретного пациента. Имидазолпропионат ранее обнаруживали в повышенных концентрациях и при других состояниях, включая сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания. Следовательно, его присутствие не является специфическим исключительно для ПСХ.
Тем не менее работа предлагает более конкретное объяснение давно предполагаемой связи между кишечником и желчными протоками. По словам одного из руководителей исследования Йоханнеса Роксунда Хова (Johannes Roksund Hov), выявление определённого бактериального метаболита создаёт мишень, которую теперь можно проверять в дальнейших исследованиях.
Первый автор работы Педер Рюстёэн Браадланд (Peder Rustøen Braadland) отмечает, что результаты поддерживают гипотезу о том, что факторы за пределами печени могут участвовать в развитии ПСХ и его повторном возникновении после трансплантации.
Если последующие клинические исследования подтвердят роль этого пути у людей, потенциальными стратегиями могут стать как уменьшение образования имидазолпропионата кишечными бактериями, так и блокирование его воздействия на клетки желчных протоков. Пока же речь идёт о перспективном экспериментальном направлении, а не о новом доказанном лечении ПСХ.
Литература
Molinaro A., Braadland P. R., Carpino G. et al. Gut microbiota-derived imidazole propionate promotes primary sclerosing cholangitis via p38 signalling // Nature Metabolism. — 2026. — Published 4 September 2026. — DOI: 10.1038/s42255-026-01600-1.