Исследователи из Университета имени Иоганна Гутенберга в Майнце разрабатывают трансдермальный пластырь с теофиллином, который в экспериментах на мышах способствовал восстановлению миелина — защитной оболочки нервных волокон. Проект получил 1,1 млн евро на подготовку препарата к производству по фармацевтическим стандартам и проведению исследования фазы I у здоровых добровольцев. Однако способность пластыря восстанавливать миелин у людей с рассеянным склерозом пока не проверялась.
Зачем при рассеянном склерозе восстанавливать миелин
Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы. При нём иммунная система повреждает миелин — богатую липидами оболочку, окружающую нервные волокна в головном и спинном мозге.
Миелин обеспечивает быстрое проведение электрических импульсов по аксонам. При его разрушении передача сигналов нарушается, а со временем могут повреждаться и сами нервные волокна.
Современные препараты способны уменьшать воспалительную активность РС и снижать вероятность новых обострений, однако восстановление уже повреждённого миелина остаётся отдельной терапевтической задачей.
Формирование новой миелиновой оболочки вокруг демиелинизированного аксона называют ремиелинизацией. Организм способен запускать этот процесс самостоятельно, но при РС он часто оказывается недостаточным, особенно по мере прогрессирования заболевания.
Исследователи сделали ставку на теофиллин
Группа под руководством Клэр Якоб (Claire Jacob), профессора клеточной нейробиологии Университета имени Иоганна Гутенберга в Майнце (Johannes Gutenberg University Mainz), изучает молекулярные механизмы ремиелинизации более двух десятилетий.
Одной из ключевых мишеней исследователи считают гистондеацетилазу 2 (histone deacetylase 2, HDAC2) — фермент, участвующий в регуляции активности генов, необходимых для формирования миелина.
Гистондеацетилазы относятся к эпигенетическим регуляторам: они способны изменять активность генов, не меняя последовательность дезоксирибонуклеиновой кислоты.
В экспериментах группа обнаружила, что низкие концентрации теофиллина увеличивают активность HDAC2.
Теофиллин — давно известный лекарственный препарат, который применялся преимущественно при бронхиальной астме и хронических заболеваниях дыхательных путей. Однако для таких показаний используются концентрации, при которых препарат воздействует и на другие молекулярные мишени и может вызывать нежелательные эффекты.
Исследователи из Майнца предлагают использовать существенно меньшую концентрацию — с расчётом прежде всего на активацию HDAC2.
В экспериментах на мышах теофиллин усиливал ремиелинизацию
В опубликованной ранее работе команда показала, что низкая концентрация теофиллина увеличивала уровни HDAC2 и связанных с миелинизацией белков в клеточных моделях.
Затем эффект проверили на мышах с экспериментальными повреждениями миелина.
После локального демиелинизирующего повреждения спинного мозга лечение теофиллином усиливало ремиелинизацию как у молодых, так и у старых животных. Исследователи также показали улучшение восстановления миелина после повреждения периферического нерва.
Предполагаемый механизм связан с HDAC2 и регуляцией белка eEF1A1, что в конечном итоге поддерживает активность транскрипционного фактора Sox10. Этот белок играет важную роль в работе клеток, формирующих миелин.
Однако результаты на мышах нельзя напрямую переносить на пациентов с РС. Экспериментальное локальное повреждение миелина значительно проще по своей биологии, чем хроническое аутоиммунное заболевание человека.
Зачем понадобился трансдермальный пластырь
Одной из проблем теофиллина является его зависимость от дозы. При более высоких концентрациях препарат воздействует на фосфодиэстеразы и аденозиновые рецепторы и имеет сравнительно узкий терапевтический диапазон.
Чтобы поддерживать постоянную низкую концентрацию, группа Клэр Якоб совместно с командой Петера Ланггута (Peter Langguth) из подразделения биофармацевтики и фармацевтической технологии разработала трансдермальный пластырь.
Трансдермальная система постепенно доставляет препарат через кожу в кровоток. По замыслу разработчиков, пластырь должен высвобождать небольшое количество теофиллина непрерывно в течение нескольких дней.
Такой способ потенциально позволяет избегать резких пиков концентрации препарата, которые возможны после приёма таблеток, и поддерживать уровень, необходимый для предполагаемого действия на ремиелинизацию.
Но оптимальная концентрация и фармакокинетика такой системы у человека ещё должны быть установлены экспериментально.
Проект получил 1,1 млн евро на подготовку к клиническому исследованию
Компания ForTra gGmbH for Research Transfer, являющаяся дочерней организацией Фонда Эльзы Крёнер-Фрезениус (Else Kröner-Fresenius Foundation), выделила проекту 1,1 млн евро.
Средства предназначены для перевода лабораторной разработки в формат, пригодный для клинического применения.
Пластырь планируется передать немецкому производителю для дальнейшей оптимизации. Затем необходимо наладить его производство в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP).
GMP — система стандартов, регулирующих производство и контроль качества лекарственных препаратов. Она необходима, чтобы обеспечить воспроизводимость состава, дозы, чистоты и других характеристик продукта, предназначенного для испытаний у людей.
Исследователи также планируют провести исследования стабильности препарата и дополнительную доклиническую проверку оптимизированного пластыря.
Первое испытание проведут на здоровых добровольцах
Следующим этапом должна стать клиническая фаза I в Университетском медицинском центре Майнца (Mainz University Medical Center).
В ней будут участвовать здоровые добровольцы, а не пациенты с РС.
Основными задачами станут оценка переносимости пластыря, его способности надёжно удерживаться на коже и измерение того, какое количество теофиллина поступает через кожу в организм.
Таким образом, исследование фазы I не сможет ответить на главный вопрос — восстанавливает ли пластырь миелин у людей с рассеянным склерозом.
Даже успешное прохождение этого этапа будет означать прежде всего, что выбранную систему доставки можно достаточно безопасно использовать для дальнейших испытаний.
Эффективность при рассеянном склерозе хотят проверить во второй фазе
Если первый этап пройдёт успешно, исследователи планируют многоцентровое клиническое испытание фазы II с участием пациентов с РС в Германии.
Именно такое исследование потенциально сможет впервые оценить, способствует ли низкодозный трансдермальный теофиллин ремиелинизации у человека.
Для этого потребуются объективные показатели восстановления миелина — например, методы магнитно-резонансной томографии или другие валидированные биомаркеры, а также оценка клинических исходов.
Финансирование этого этапа пока ещё ищут.
Перепрофилирование известного лекарства может ускорить разработку, но не заменяет испытания
Теофиллин десятилетиями применяется в медицине, поэтому его фармакология и многие возможные нежелательные эффекты хорошо изучены. Использование уже известного вещества для нового заболевания называют репозиционированием или перепрофилированием лекарственного препарата.
Такой подход иногда позволяет упростить ранние этапы разработки по сравнению с созданием совершенно новой молекулы.
Однако известность препарата не означает, что новая схема лечения автоматически будет эффективной или безопасной. В данном случае меняются и доза, и способ доставки, и терапевтическая цель.
Кроме того, доказательства ремиелинизирующего действия пока получены преимущественно в экспериментальных моделях. Неизвестно, удастся ли создать в центральной нервной системе человека концентрацию теофиллина, достаточную для желаемого действия на HDAC2, и приведёт ли молекулярный эффект к клинически значимому восстановлению нервной ткани.
Поэтому пластырь с теофиллином пока следует рассматривать как перспективную доклиническую разработку, переходящую к раннему этапу испытаний у человека, а не как новый метод лечения рассеянного склероза.
Литература
Duman M., Jaggi S., Enz L. S., Jacob C., Schaeren-Wiemers N. Theophylline Induces Remyelination and Functional Recovery in a Mouse Model of Peripheral Neuropathy // Biomedicines. — 2022. — Vol. 10, No. 6. — Art. 1418. — DOI: 10.3390/biomedicines10061418.
Duman M. et al. EEF1A1 deacetylation enables transcriptional activation of remyelination // Nature Communications. — 2020. — DOI: 10.1038/s41467-020-17243-z.
Johannes Gutenberg University Mainz. Multiple sclerosis treatment approach developed at Mainz University moves toward clinical application. — 1 September 2026.