Эритроциты перестраивают белковые связи при нехватке кислорода

Зрелые эритроциты не имеют ядра и практически не способны отвечать на изменения среды синтезом новых белков. Тем не менее они быстро приспосабливаются к снижению уровня кислорода, перестраивая уже существующие белковые взаимодействия и обмен глюкозы. Исследователи составили наиболее подробную на сегодняшний день карту белков зрелых эритроцитов и обнаружили молекулярный механизм, который может участвовать в адаптации к гипоксии.

В эритроцитах обнаружили 3775 белков

Исследование специалистов Медицинского кампуса Университета Колорадо в Аншутце (University of Colorado Anschutz Medical Campus) и других научных центров опубликовано в журнале Blood.

С помощью глубокой протеомики — массового анализа белкового состава клеток — учёные исследовали высокоочищенные зрелые эритроциты человека. В них удалось идентифицировать 3775 белков. Авторы также применили методы перекрёстного сшивания и масс-спектрометрии, чтобы определить, какие белки физически взаимодействуют друг с другом.

Полученная совокупность таких взаимодействий называется интерактомом. В отличие от простого перечня белков, она показывает, как молекулы могут объединяться в функциональные комплексы и как эти связи меняются в зависимости от условий.

При переходе от нормального содержания кислорода к гипоксии — состоянию его недостатка — изменилось почти треть обнаруженных белковых взаимодействий.

Белок Band 3 оказался центром кислородочувствительной сети

Особое внимание исследователи уделили мембранному белку Band 3, кодируемому геном SLC4A1. Это один из основных белков мембраны эритроцита, участвующий в переносе ионов и одновременно служащий своеобразной платформой для взаимодействия других молекул.

Авторы обнаружили ранее не описанную связь Band 3 с биливердинредуктазой B (BLVRB). При нормальном уровне кислорода BLVRB была связана с N-концевой частью Band 3, обращённой внутрь клетки. При гипоксии эта связь ослабевала, тогда как взаимодействие Band 3 с дезоксигемоглобином — гемоглобином, не связанным с кислородом, — усиливалось примерно втрое.

Такая перестройка сопровождалась изменением метаболизма глюкозы. В частности, усиливался синтез 2,3-бисфосфоглицерата (2,3-БФГ) — вещества, которое снижает сродство гемоглобина к кислороду и тем самым облегчает его отдачу тканям.

Полученные результаты показывают, что эритроцит способен менять собственный обмен веществ без синтеза новых белков — за счёт быстрой перестройки взаимодействий между уже имеющимися молекулами.

Механизм проверили на мышах

Чтобы выяснить, имеет ли обнаруженная система физиологическое значение, исследователи использовали мышиные модели с изменённой N-концевой областью Band 3.

У таких животных эритроциты хуже перестраивали метаболизм при недостатке кислорода: нарушалась активация гликолиза — процесса получения энергии из глюкозы — и снижалось образование 2,3-БФГ. У животных также была хуже переносимость физической нагрузки.

Эти эксперименты поддерживают предположение о том, что N-концевая часть Band 3 участвует не только в организации белковых комплексов внутри эритроцита, но и в приспособлении организма к гипоксии и физической нагрузке.

Однако результаты опытов на животных нельзя напрямую переносить на людей. Авторы не исследовали спортсменов, людей, живущих в высокогорье, или пациентов с заболеваниями, сопровождающимися гипоксией.

Как в механизм может быть вовлечён оксид азота

Исследователи также изучили возможное участие оксида азота (NO) — сигнальной молекулы, которая, среди прочего, влияет на функцию сосудов.

Лабораторные эксперименты показали, что гемоглобин, Band 3 и BLVRB способны подвергаться S-нитрозилированию — обратимому присоединению группы, связанной с оксидом азота, к определённым участкам белка. Авторы предполагают, что эта система может передавать химический сигнал другому ферменту — глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназе (GAPDH), участвующей в гликолизе.

Модификация GAPDH в лабораторных условиях снижала активность фермента. Такая регуляция потенциально способна менять направление обмена глюкозы и в конечном счёте влиять на образование 2,3-БФГ.

Но эту часть работы следует трактовать особенно осторожно: предложенный механизм основан преимущественно на биохимических экспериментах in vitro и пока не доказывает, что вся описанная цепочка работает таким же образом в организме человека.

Почему результаты могут быть важны для высоты и физических нагрузок

При подъёме на высоту доступность кислорода снижается, а концентрация 2,3-БФГ в эритроцитах со временем повышается. Благодаря этому гемоглобин легче отдаёт кислород тканям.

Новая работа описывает один из молекулярных механизмов, который может участвовать в подобной адаптации. Он также потенциально важен при интенсивной физической нагрузке и патологической гипоксии, например при тяжёлой кровопотере.

«Эритроциты гораздо сложнее, чем считалось раньше», — отметил старший автор исследования Анджело Д’Алессандро (Angelo D’Alessandro), профессор биохимии и молекулярной генетики. По его словам, эти клетки не могут включать гены для синтеза новых белков, поэтому одним из способов быстрой адаптации становится постоянная перестройка уже существующих белковых взаимодействий.

При этом исследование не показывает, что обнаруженный механизм можно использовать для улучшения спортивных результатов или ускорения акклиматизации к высоте. Возможные клинические применения, включая значение для переливания и хранения донорской крови, пока остаются направлениями для дальнейших исследований.

Эритроцит оказался динамической клеткой

Работа меняет упрощённое представление об эритроците как о пассивном переносчике гемоглобина. Несмотря на отсутствие ядра, эта клетка располагает сложной системой регуляции на уровне белковых взаимодействий и посттрансляционных модификаций — химических изменений уже синтезированных белков.

Исследователи также сделали доступной базу Deep Red, содержащую подробные сведения о белках зрелых эритроцитов и их организации. Такой ресурс может помочь в дальнейшем изучении гипоксии, разрушения эритроцитов, хранения донорской крови и других процессов, в которых важна способность красных клеток крови приспосабливаться к меняющимся условиям.

Главное ограничение исследования состоит в том, что значительная часть механистических данных получена на изолированных человеческих эритроцитах и генетически модифицированных мышах. Поэтому связь обнаруженной системы с адаптацией человека к высокогорью, спортивной работоспособностью или конкретными заболеваниями ещё предстоит проверить в клинических исследованиях.

Литература

Issaian A. V., Dzieciatkowska M., Bevers S., et al. The red blood cell proteome and interactome identify a Band 3–BLVRB axis regulating hypoxic metabolic adaptation // Blood. 2026. Vol. 148, No. 12. P. 1621–1636. DOI: 10.1182/blood.2025032915.